第一节　生物烷化剂

1、定义 ：

在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团–（如DNA、RNA或某些重要的酶类）–（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）

发生共价结合，使其丧失活性

如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞

产生严重的副反应–恶心–呕吐–骨髓抑制–脱发等

2 类 -化学结构

氮芥类

乙撑亚胺类

甲磺酸酯及多元醇类

亚硝基脲类

盐酸氮芥

1、构和化学名

NN-甲基--（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐发现 化学武器 -

2、 发现：

芥子气，第一次世界大战就已经使用，著名的受害者：29岁下士，阿道夫，希特勒。失明

1943年，意大利巴里港，船上装着100吨芥子气，，1000多名协约国船员立即丧命，还有800多伤员住院。破换了人的白细胞，喜欢进攻骨髓，能影响白细胞的分裂，也能减慢癌细胞的分裂。

3结构特点

3.1烷基化部分（双-β-氯乙氨基）：功能基

3.2载体部分（本品为甲基）改善药代动力学性质，–在体内的吸收、分布等

脂肪、芳香、氨基酸、杂环、甾体类氮芥。

4脂肪氮芥作用机制

氮原子碱性较强

–游离状态和生理pH时，使β-氯原子离去生成乙撑亚胺离子

–成为亲电性的强烷化剂

极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用

5稳定性

水溶液中很不稳定–氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解而失活

水溶液pH为3～5，

注射剂的pH必须保持在3.0～5.0

缺点

只对淋巴瘤有效–对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效

不能口服

选择性差–毒性大–（特别是对造血器官）

6结构改造

先导化合物----氮芥  降低毒性  –减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性

同时，也降低了氮芥的抗瘤活性

 

环磷酰胺

 

1、结构癌得星（Endoxan，Cytoxan)

在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯

 

2合成

3 结晶水 含一个结晶水白色结晶或结晶性粉末

mp.48.5--52°C失去结晶水液化

 

4 代谢

5作用机制

 

6选择性

在正常组织中–进行酶催化反应生成无毒化合物

肿瘤组织–缺乏正常组织所具有的酶