一、先天畸形

随着感染性和营养性疾病逐渐得到控制，近年来出生缺陷已成为我国围产儿死亡的主要原因。2012年9月卫生部发布的《中国出生缺陷防治报告》显示，目前我国出生缺陷的发生率在5.6%左右，与世界中等收入国家的平均水平接近。出生缺陷可导致胎儿、婴儿的死亡，并可导致大量儿童患病和长期致残，不仅给家庭造成严重的经济损失和精神痛苦，还严重影响经济发展和人们正常生活。

（一）先天畸形的概念

先天畸形是指由于胚胎发育异常，使胎儿出生前或出生时表现出组织结构或解剖学差异，甚至死胎。有时也和出生缺陷（birth defect）一词混用。出生缺陷是指由于胚胎发育紊乱引起的形态、结构、功能、代谢、精神、行为等方面的异常，包括先天畸形、也包括功能、代谢和行为的异常。先天畸形是专指以形态结构发育异常为主要特征的出生缺陷，不包括显微镜下微细结构异常、代谢异常、单纯性功能异常以及分娩过程中各种损伤所造成的缺陷。

先天畸形可由遗传因素或环境因素引起，也可能由遗传因素和环境因素共同作用所致。一般认为，大约25%与遗传因素有关，约10%与各种环境因素有关，而65%的先天畸形原因不明或是遗传与环境因素相互作用的结果。引起先天畸形的遗传因素，包括基因突变和染色体畸变，可以由父系或母系遗传而来。遗传因素引起的先天畸形包括单基因突变引起的先天畸形（如多指、遗传性侏儒症和软骨发育不全症等）、多基因遗传所致的先天畸形（如唇裂、腭裂、先天性心脏病和先天性幽门狭窄等）和染色体异常引起的先天畸形（如21-三体综合征、Turner综合征等）。引起先天畸形的环境因子统称致畸因子，包括物理致畸因子（如放射性、高温缺氧、机械性压迫和损伤等）、化学致畸因子（如化工材料、食物添加剂、调味品及化妆品等）和生物致畸因子（如病毒、衣原体及弓形虫等）、致畸性药物(包括抗肿瘤、抗惊厥、抗生素、抗凝血　激素类等种类的药物)和其他致畸因子(如吸烟、酗酒及严重营养不良等)。

（二） 先天畸形的确定与诊断

完全防止畸形的发生是不可能的，为降低先天畸形的出生率，对先天畸形胎儿进行早期诊断非常重要。随着医学科学的发展，越来越多的先天畸形可以在出生前做出明确的诊断，有些畸形还可以进行宫内治疗。

1．先天畸形诊断的对象

先天畸形诊断的目的是对胎儿在出生前是否患有某种先天畸形作出诊断，是优生的一种积极措施，对保障家庭幸福，提高民族素质，具有重大意义。先天畸形诊断把先天畸形的检测提早到胎儿出生以前，若发现胎儿畸形，则应尽早终止妊娠。诊断的对象是胎儿，而不是母亲。曾生育过严重畸形儿的孕妇，多次发生自发流产、死胎、死产的孕妇，孕早期服用过致畸药物或有过致畸感染或接触过较多射线，长期处于污染环境或羊水过多或过少的孕妇均应进行畸形诊断。

2．先天畸形的类型

根据涉及器官和部位的多少可将先天畸形分为单发畸形和多发畸形。单发畸形指涉及患者某一组织或器官的畸形。诊断单发畸形首先要排除伴有其他内在畸形或各种微小畸形，形成的原因各不相同，如唇裂、腭裂及先天性心脏病等常为多基因遗传病。多发畸形是指涉及两种或两种以上的组织或器官的畸形。有的多发畸形可以进一步诊断为综合征、序列征和联合征等。多发畸形诊断应注意询问家族病史，包括妊娠时间、分娩方式和出生体重，新生儿期及以后生长发育中的问题。既要检测患者的严重畸形，也要注意识别微小畸形。识别微小畸形可为诊断特定或严重畸形提供线索。有三个或三个以上微小畸形者伴有严重畸形的可能性为20%～90%。

3．先天畸形的诊断

先天畸形的种类繁多，临床症状多种多样，同一畸形在不同个体间表现亦不相同。严重的畸形比较容易诊断，而有些小的畸形必须通过实验室检查方法确诊。

（1）临床观察与体检：临床观察和新生儿体检时可以发现各种各样的先天畸形，是进行先天畸形诊断的主要手段。

临床观察：先天畸形表现为异于正常的形态结构，包括数量、形态、位置等的异常。用肉眼观察新生儿皮肤颜色、特殊面貌、呼吸运动、肢体活动、畸形和肿块等。用耳听婴儿发出的声音、啼哭类型和音调等，健康新生儿哭声大而有力，有病的新生儿哭声小而无力，病危的新生儿哭声更弱而短促。

新生儿体检：对新生儿进行系统的体检，首先检查体表有无畸形，畸形大小、部位和形态，单发或多发。而对内脏畸形的诊断应结合实验室检查。

（2）实验室检查：实验室检查方法尽量用无损伤性、灵敏度和准确度高的方法，确保安全。

染色体检查：通过染色体核型分析，可诊断由于染色体异常引起的先天畸形。

如Down综合征和Turner综合征等。检查标本可采用怀孕9周～12周的绒毛膜细胞或16周～20周的羊水细胞。

生化检查：一些生化指标对于某些先天畸形的诊断非常重要。如检测羊水乙酰胆碱脂酶(ACHE)水平和甲胎蛋白含量诊断神经管畸形，测定羊水中甲状腺素和促甲状腺素含量可诊断甲状腺发育异常。

物理检查：B超检查是一种简便易行且安全可靠的宫内诊断方法。既可观察胎儿的外部畸形，还可诊断某些明显的内脏畸形，如先天性心脏病、内脏外翻、多囊肾、无脑儿等。胎儿镜是另一种产前诊断技术，将胎儿镜插入羊膜腔中可直接观察胎儿的体表（四肢、五官、指趾和生殖器）等是否发生畸形。

尸体解剖和病理切片检查：对死产和死胎新生儿进行病理解剖，有助于诊断先天畸形特别是内脏畸形。

4．先天畸形的三级预防

   先天畸形的三级预防是母婴保健工作的重要组成部分，是减少先天畸形，提高人口素质的重要措施。也是《中华人民共和国母婴保健法》要求开展的主要工作。预防或减少先天畸形的发生，可以采取预防三级措施。

（1）第一级预防措施是防止先天性畸形的发生：去除病因是防止先天畸形发生的最重要工作。孕妇应尽量避免接触各种环境致畸因素，戒除有害生活习惯，婚前婚后咨询，普遍开展生殖健康教育等。

（2）第二级预防是早发现、早诊断、早防治和减少先天性畸形儿的出生：开展孕期系统保健，全面实施产前筛查和产前诊断，及时发现胎儿有无先天畸形，做到早发现、早诊断及早防治。特别是孕期在第3～8周，是胚胎发育的关键时期，此期胚胎细胞分裂增殖旺盛，分化明显，大部分器官原基在此期内形成。该期若受致畸因素的作用，往往产生较严重的畸形，甚至引起死亡，所以此期称为致畸易感期。此阶段应特别关注，最大限度减少先天畸形的发生率。

（3）第三级预防是减少痛苦、延长生命，对先天性畸形进行治疗：强化产后访视，通过新生儿的全面体检及时发现先天畸形。有一些出生缺陷可以用外科手术加以治疗，如唇裂、脊柱裂和肛门闭锁等，苯丙酮尿症如能即使发现、治疗也可以收到很好效果。

   

一、概述

提高出生人口素质是提高人口素质的前提条件，为使出生缺陷得到及时的治疗和有效的控制。医学界在疾病早期没有症状的时候，就能将患儿检查出来，而开展了一系列工作。新生儿疾病筛查是指对每个出生的新生儿，通过先进的实验室检测技术发现某些危害严重的先天性遗传代谢性疾病，使患儿得到及时治疗，避免新生儿因脑、肝、肾等损害导致智力、体力发育障碍甚至死亡。

1961年，美国Guthrie教授成功地建立了细菌抑制法，对滤纸干血样中的苯丙氨酸进行半定量测定，并用该法对新生儿进行苯丙酮尿症（简称PKU的筛查，使PKU的研究进入了一个新的时代。1960～1963年，Guthrie教授创立了先天性甲状腺功能低下症、枫糖尿症、同型胱氨酸尿症等疾病的筛查。

我国的新生儿疾病筛查工作起步较晚。1981年，北京医科大学第一医院左启华教授对全国11个省市20万新生儿进行了筛查，结果共发现PKU患儿12例，其发病率为1/6500。自1989年起，北京、上海、广州、天津等省市逐步开展了PKU和CH常规筛查。1994年国家颁布的《母婴保护法》中已明确提出“逐步开展新生儿疾病筛查”的条文，使新生儿疾病筛查走上了法制化轨道。目前，我国已有27个省市、81个实验室开展了新生儿PKU和CH等疾病的筛查，诊断和治疗水平也有了较大提高，治疗PKU的奶粉也已解决。此外，我国与国内外最先进的筛查技术与实验室紧密合作，运用国际最先进的液相串联质谱判读技术进行新生儿第二代遗传代谢病筛查，即采一滴新生儿足跟血便可迅速检测出35种遗传代谢病。但从总体来说，我国的新生儿疾病筛查工作还比较落后，全国每年出生2100万活产儿，仅有54万接受这一筛查，覆盖率只有2.5%，仍有很多患儿因未能及时诊断和治疗而留有严重的智力残疾，严重影响了出生人口素质的提高。2000年6月20日国务院还公布了《中华人民共和国母婴保健法实施办法》等一系列法律法规，新生儿疾病筛查成为母婴保健技术的重要内容之一。2002年卫生部和中国残联人联合会《中国提高出生人口素质，减少出生缺陷和残疾行动计划(2002-2010)》，再次强调了推广新生儿疾病筛查的重要性。近年卫生部多次组织全国新生儿疾病筛查专家编写和修改《新生儿疾病筛查管理办法》，规范新生儿疾病筛查工作。根据我国《母婴保健法》要求至少开展CH和 PKU两项筛查。即用一种尽可能简单的方法，对全部的新生婴儿进行普查，以期及早发现CH和PKU患儿，确诊后给予有效的治疗，从而保证了患儿的健康成长，疾病的疗效和预后如何，完全取决于确诊和治疗的早晚。据报道，CH患儿如能在出生3个月内得到确诊和治疗，80%以上的患儿智力发育正常或接近正常。PKU患儿如能在生后3个内开始治疗，其智力发育大多在正常水平上，3个月～1岁开始治疗，其智商（IQ）多在60以上（IQ90以上为正常），如患儿于1岁后开始治疗，其IQ往往在60以下。有人报告，PKU患儿在1个月内接受治疗，可不出现智力损害，半岁开始治疗，智力可接近正常，1岁以后开始治疗，IQ常在50以下。北京医科大学第一医院有一PKU患儿，在出生15天开始接受治疗，三年后IQ为94；另一PKU患儿于6月龄开始治疗，至8岁半时（小学三年级学生），IQ仅为73。另有报道，如果PKU患儿未经治疗，95%的智力呈重度或极重度损害，而这种脑损害又是不可逆的。

为提高我国出生人口素质，减少出生缺陷，有效防治遗传代谢病，推动我国母婴保健和优生优育科学事业的发展，中国优生科学协会与中国医学科学院、中国协和医科大学检验医学研发中心在全国范围内共同发起“生命绿洲行动”，大力促进遗传代谢病检测的全面普及。2008年7月12日，“生命绿洲行动”——遗传代谢病检测全国普及活动启动仪式在京隆重举行。中国优生科学协会秘书长夏雪红教授表示，此次活动的宗旨就是为提高出生人口素质，减少出生缺陷，推动母婴保健和优生优育科学事业的发展。“生命绿洲行动”利用大约3年的时间，通过举办论坛、专业培训、科普大课堂等形式在全国广泛宣传新生儿筛查理念，普及遗传代谢病检测及诊疗知识，推广新一代遗传代谢病检测技术，树立“人生第一次体检”的观念，增强育龄家庭的疾病预防意识。“遗传代谢病是可治疗、可控制的。”“生命绿洲行动”全国指导委员会副主任、遗传代谢诊疗专家杨艳玲研究员说，筛查出现阳性结果的儿童需要进一步确诊，遗传代谢病代谢异常的确诊主要依靠代谢物的测定和酶活性测定。总的治疗原则是减少代谢缺陷造成的毒性物质蓄积、补充正常需要物质、酶或进行基因医疗。大多数遗传代谢病以饮食治疗为主，部分疾患可通过维生素、辅酶等进行治疗。通过对症治疗许多疾患可以得到有效控制，可以正常生活、学习和工作。

二、新生儿疾病筛查方法

新生儿疾病筛查是一次性普查，责任重大，为此质量的控制显得十分重要。在整个筛查过程中，滤纸的选择、血样的采集、采血卡的填写、血样的递送、试剂的选择、检查技术的控制以及结果的判断等各个方面都应严格把好质量关，并建立相应的网络进行督察。

1．采取新生儿的血样标本 

这是新生儿疾病筛查工作的第一步，也是筛查工作最基本、最关键的第一步，与筛查工作的质量息息相关。

（1）血标本的采集对象 系医疗机构或卫生院降生的全部活产婴儿。

（2）血标本采集方法 为国际上统一的Guthrie法，即使用特定滤纸采取合适的血斑、干燥后，尽快送至新生儿疾病筛查中心进行检测。

（3）采血滤纸 采血滤纸必须与标准滤纸一致，为一质地、厚度、吸水性及渗水性等相当均一的特制纯棉优质滤纸。

（4）采血时间 采血应当在婴儿出生72小时并吃足6次奶后进行，否则，在未哺乳、无蛋白负荷的情况下容易出现PKU筛查阴性。此外，在婴儿出生72小时后采血，可避开生理性TSH上升时期，减少了CH筛查的假阳性机会，并可防止TSH上升延迟的患儿产生假阴性。因各种原因提前出院、转院的婴儿，不能在72小时之后采血的，原则应由接产单位对上述婴儿进行跟踪采血，提高筛查的覆盖率，但时间最迟不宜超过出生后1个月。

（5）采血部位 多选择婴儿足跟内侧或外侧。其方法是：按摩或热敷婴儿足跟，使其充血，酒精消毒后用一次性采血针穿刺，深约3毫米，弃去第一滴血后将挤出的血液滴在特定的滤纸上，使其充分渗透至滤纸背面。要求每个婴儿采集3个血斑，每个血斑的直径应≥10毫米。

（6）血标本的保存与递送 将合格的滤纸血斑平放在室内清洁处，使其自然晾干，后装入塑料袋内，并置4℃冰箱中保存，每周一次将血标本送相应的市（地）、县新生儿疾病筛查管理中心验收并保存，市、县中心则每7～10天将滤纸血斑邮寄给省中心检测。

（7）采血卡片的填写 应在采血卡片上逐项填写所有项目，不能漏项。字迹要清楚，文字要规范。

（8）血标本和采血卡片验收 采血单位的质控员、市（县）中心、省中心都要对递送上来的采血卡片和滤纸血斑质量进行验收、签名，以示负责。

2．实验室检测

（1）标本验收  中心实验室由专人负责验收递送上来的每一标本的质量是否合格。合格的标本编号后马上进行检测，不合格的标本则通知相应的市、县管理中心重新采集。

（2）检测项目  应用国际上目前最先进的时间分辨荧光免疫分析法进行检测，检测的项目：CH筛查检测TSH、PKU筛查检测PA的浓度。

3．PKU、CH、CAH、G6PD的筛查方法

婴儿出生72小时充分哺育后（特殊情况下，必须保证充分哺育6次后），由接产医疗机构取其足跟血样四滴，送往卫生局指定的新生儿筛查中心进行实验室检测。可发现苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能低下症、G6PD缺乏症和肾上腺皮质增生症等先天性或遗传性疾病。

若发现可以病例，筛查中心将会尽快通知家长。家长一旦接到复查通知，必须尽快进行详细检查以明确诊断，使患儿在临床症状出现前得到及时治疗。

 

      胎儿畸形是指胎儿在子宫内发生的结构或染色体异常。它是出生缺陷的一种，也是造成围产儿死亡的主要原因。在妊娠18－24周之间进行B型超声筛查能检查出一些常见的胎儿畸形。而及时检查出严重胎儿畸形并进行引产是提高出生人口质量的重要手段之一。人类的出生缺陷发生率国外约15‰，我国2012年由卫生部最新统计的结果为5.6%。胎儿畸形的种类繁多，致病因素多种多样，近单基因病就有上百种之多，本文仅对胎儿畸形大大体情况畸形简单的介绍。

胎儿畸形的分类：

胎儿畸形的种类多种繁多，其中较为常见的畸形包括：中枢神经系统异常是无脑儿（anencechalus）是前神经孔闭合失败所致，是先天性胎儿畸形中最常见的一种，几乎一半的神经管缺陷胎儿为无脑儿，无脑儿一经确诊，应尽早引产，阴道分娩困难时可行毁胎术结束妊娠。

脊柱裂（spina bifida）为部分脊椎管未完全闭合的状态。其损伤多在后侧，多发生在胸腰段。也是神经管缺陷中最常见的一种，发生率有明显的地域和种族差别。脊柱裂有3种为隐性脊柱裂、脊髓脊膜膨出、脊髓裂。隐形脊柱裂在产前B型超声检查中常难发现。较大的脊柱裂产前B型超声较易发现，妊娠18～20周是发现的最佳时机。严重的脊柱裂在有生机儿之前诊断应终止妊娠。

脑积水（hydrocephalus）：脑积水是指大脑导水管不通致脑脊液回流受阻，大量蓄积于脑室内外，使脑室系统扩张和压力升高，颅腔体积增大、颅缝变宽、囟门增大，常压迫正常脑组织。脑积水常伴有脊柱裂、足内翻等畸形。严重的脑积水可致梗阻性难产、子宫破裂、生殖道瘘等，对母亲有严重危害。在妊娠17-22周B型超声检查有助于诊断，此外，必要时行胎儿磁共振检查以补充和明确诊断胎儿畸形，尤其是中枢神经系统畸形和鉴别脑出血和积水时尤为必要。在孕中期确诊应建议引产，如切盼胎儿者也可考虑行产时胎儿或新生儿脑积水引流术。

其它畸形还包括：侧脑室扩张、小脑蚓部缺如、胼胝体缺如等。

病因及机理：

胎儿畸形的致病因素多种多样，且目前许多致病因素还停留在“被怀疑”阶段，仅仅被推测为致病因素或者致病机理不明。

大体上胎儿畸形的主要病因包括：

◆放射性损伤：主要发生在孕早期放射性物质暴露。

◆药物致畸性：孕早期服用致畸药物。

◆遗传因素：如21-三体综合征、血友病等。

◆致病生物感染：如TORCH、梅毒螺旋体、HIV感染等。

◆机械性刺激：如腹部外伤，医源性孕早期介入检查等。

◆不良生后习惯：吸毒、吸烟、酗酒等。

◆其它原因。

检查方法：

影像学检查：超声检查是超声是筛查和诊断胎儿结构畸形的公认最重要的检查方法，尤其在胎儿心脏异常的检查方面，具有重要价值。超声检查也是产前常规筛查的重要手段。此外，超声检查胎儿血流变化也已经成为检测胎儿宫内安危情况的重要方法。

胎儿磁共振检查：磁共振因具有多位成像、软组织分辨率高、无辐射、对胎儿安全等特点，在产科的应用具有广阔前景。并成为产前诊断中对超声检查发现的胎儿异常的重要验证和补充诊断手段。尤其在诊断胎儿中枢神经系统异常，如鉴别脑出血等方面有较为突出的表现。

其他：胎儿CT检查，目前仅限于对胎儿成骨不良等疾病的检查。因其放射性，目前并没有被广泛应用。

介入诊断：

绒毛检查：绒毛检查是在怀孕50天后经阴道或腹取胚胎的绒毛做染色体或其它检查，检查胎儿是否有染色体疾病，但是这种方法有流产的风险还有就是有可能导致胎儿的肢体残缺。

羊水及脐带血检查：羊水检查及经皮胎儿脐带血检查可用于胎儿性染色体检查、染色体核型分析、全基因测序、母儿血型不合、判断胎儿成熟度、胎儿肾功能、羊水细胞培养进行酶分析及羊水各项生化检查等。

胎儿镜检查：胎儿镜检查的主要功能是可直接观察胎儿体表、胎盘胎儿面、脐带等，并可行采集羊水、胎儿血、取胎儿体表组织(皮肤及肌肉组织等)；如直接观察诊断有明显外形改变的先天性胎儿畸形，包括唇裂、腭裂、多指畸形、肢指畸形综合症、骨软骨发育不良、开放性神经管畸形、内脏外翻、脐膨出、腹壁裂及内脏翻出、联体双胎、多肢体、大片血管瘤、外生殖器畸形等。胎儿活组织检查用于诊断严重的遗传学皮肤疾病，如大泡性皮肤松解症、鱼鳞样红皮病、斑状鳞癣或片状鳞癣等。对有胎儿肝脏疾病或与胎儿肝酶代谢有关的疾病者，行胎儿肝脏组织活检。胎儿肌肉组织活检，如胎儿假性肥大性肌营养不良症、进行性脊椎肌萎缩等。胎儿镜下抽取脐血可诊断地中海贫血、镰刀型贫血等血红蛋白疾病，血友病、慢性肉芽肿病、半乳糖血症、粘多糖累积症、母儿血型不合、遗传学免疫缺陷病、胎儿宫内病毒感染等。