任务六  粗分散体系
一、混悬剂
(一)概述
1.定义  混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。属于热力学不稳定的粗分散体系。混悬剂中药物微粒一般在0.5~10um之间，小者可为0.lum，大者可达50um或更大。所用分散介质大多数为水，也可用植物油。在药物制剂技术中合剂、搽剂、洗剂、注射剂、滴眼剂、气雾剂、软膏剂和栓剂等都有混悬剂的存在。
2.适宜制成混悬剂的药物 有以下几种情况时适宜制成混悬剂。①不溶性药物需制成液体制剂应用。②药物的剂量超过了溶解度而不能制成溶液剂。③两种溶液混合由于药物的溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物。④与溶液剂比较，为了使药物缓释
3.不适宜制成混悬剂的药物 毒剧药物或剂量太小的药物，为了保证用药的安全性，则不宜制成混悬剂应用。
4.混悬剂的质量要求主要有以下几方面内容。①药物本身化学性质应稳定，有效期内药物含量符合要求。②混悬微粒细微均匀，微粒大小应符合该剂型的要求。③微粒沉降缓慢，口服混悬剂沉降体积比应不低于0.90，沉降后不结块，轻摇后应能迅速分散。④混悬剂的黏度应适宜，倾倒时不沾瓶壁；外用混悬剂应易于涂布，不易流散。⑤不得有发霉、酸败、变色、异臭、异物、产生气体或其他变质现象；标签上应注明“用前摇匀”。
(二)混悬剂的稳定性
  混悬剂主要存在物理稳定性问题。混悬剂中微粒的分散度较大，使混悬微粒具有较高的表面自由能，故处于不稳定状态。尤其是疏水性药物的混悬剂，存在更大的稳定性问题。混悬剂的稳定性与混悬剂微粒的沉降、混悬微粒荷电和水化、絮凝和反絮凝、结晶增大与转型、分散相的浓度和温度有关。
  1.混悬微粒的沉降  混悬剂中的微粒由于受重力作用，静置后会自然沉降，其沉降速度服从Stokes定律：

          V = 2 r2( ρ1- ρ2)g / 9n

  式中，v为沉降速度，cm／s；r为微粒半径，cm；ρ1和ρ2分别为微粒和介质的密度，g/ml；g为重力加速度，cm／s；n为分散介质的黏度，Pa·s。按Stokes定律要求，混悬剂中微粒浓度应在2%以下。但实际上常用的混悬剂浓度均在2%以上。此外，在沉降过程中微粒电荷的相互排斥作用，阻碍了微粒沉降，故实际沉降速年要比计算得出的速度小得多。由Stokes定律可见，混悬微粒沉降速度与微粒半径平方、 微粒与分散介质密度差成正比,与分散介质的黏度成反比。混悬微粒沉降速度愈大，混悬剂的动力学稳定性就愈小。

为了使微粒沉降速度减小,增加混悬剂的稳定性,可采用以下措施。①尽可能减小微粒半径,采用适当方法将药物粉碎得愈细愈好。这是最有效的一种方法。②加入高分子助悬剂,既增加了分散介质的黏度,又减少微粒与分散介质之间的密度差,同时助悬剂被吸附于微粒的表面,形成保护膜,增加微粒的亲水性。③混悬剂中加入低分子助悬剂如糖浆、甘油等,减少微粒与分散介质之间的密度差,同时也增加混悬剂的黏度。这些措施可使混悬微粒沉降速度大为降低,有效地增加了混悬剂的稳定性。但混悬剂中的微粒最终总是要沉降的,只是大的微粒沉降稍快,细小微粒沉降速度较慢,更细小的微粒由于布朗运动，可长时间混悬在介质中。

2.混悬微粒的荷电与水化      混悬微粒也可因某些基团的解离或吸附分散介质中的离子而荷电,具有双电层结构,产生ζ-电位。又因微粒表面荷电,水分子在微粒周围定向排列形成水化膜,这种水化作用随着双电层的厚薄而改变。由于微粒带相同电荷的排斥作用和水化膜的存在,阻碍了微粒的合并,增加混悬剂的稳定性。当向混悬剂中加入少量电解质,则可改变双电层的结构和厚度,使混悬粒子聚结而产生絮凝。亲水性药物微粒除带电外，本身具有较强的水化作用,受电解质的影响较小,而疏水性药物混悬剂则不同,微粒的水化作用很弱,对电解质更为敏感。

    3.混悬微粒的润湿     固体药物的亲水性强弱,能否被水润湿,与混悬剂制备的易难、质量高低及稳定性大小关系很大。若为亲水性药物,制备时则易被水润湿,易于分散,并且制成的混悬剂较稳定。若为疏水性药物,不能为水润湿,较难分散,可加入润湿剂改善疏水性药物的润湿性,从而使混悬剂易于制备并增加其稳定性。如加入甘油研磨制得微粒，不仅能使微粒充分润湿,而且还易于均匀混悬于分散介质中。

    4.絮凝与反絮凝      由于混悬剂中的微粒分散度较大,具有较大的界面自由能,因而微

粒易于聚集。为了使混悬剂处于稳定状态,可以使混悬微粒在介质中形成疏松的絮状聚集体,方法是加入适量的电解质,使ζ-电位降低至一定数值(一般应控制ζ-电位在20~25mV范围内),混悬微粒形成絮状聚集体。此过程称为絮凝,为此目的而加入的电解质称为絮凝剂。絮凝状态下的混悬微粒沉降虽快,但沉降体积大。沉降物不易结块,振摇后又能迅速恢复均匀的混悬状态。

向絮凝状态的混悬剂中加入电解质,使絮凝状态变为非絮凝状态的过程称为反絮凝。为此目的而加入的电解质称为反絮凝剂,反絮凝剂可增加混悬剂流动性,使之易于倾倒,方便应用。

    注意 电解质使用不当,使ζ-电位降为零时,微粒会因吸附作用而紧密结合成大粒子沉降并成饼状。同一电解质既可作絮凝剂也可作反絮凝剂,只是量不同而已

     5.结晶增大与转型    混悬剂中存在溶质不断溶解与结晶的动态过程。混悬剂中固体药物微粒大小不可能完全一致,小微粒由于表面积大,在溶液中的溶解速度快而不断溶解,而大微粒则不断结晶而增大,结果是小微粒数目不断减少,大微粒不断增多,使混悬微粒沉降速度加快,从而影响混悬剂的稳定性。此时必须加入抑制剂,以阻止结晶的溶解与增大,来保持混悬剂的稳定性。

具有同质多晶型性质的药物,若制备时使用了亚稳定型结晶药物,在制备和贮存过程中亚稳定型可转化为稳定型,可能改变药物微粒沉降速度或结块。

     6.分散相的浓度和温度     在相同的分散介质中分散相浓度增大,微粒碰撞聚集机会增加,混悬剂的稳定性降低。温度变化不仅能改变药物的溶解度和化学稳定性,还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积,从而改变混悬剂的稳定性。

(三)混悬剂中的稳定剂

为了增加混悬剂的稳定性,可加入适当的稳定剂。常用的稳定剂有助悬剂、润湿剂、絮凝剂与反絮凝剂。

1.助悬剂   助悬剂能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒的亲水性的附加剂。助悬剂包括很多种类,其中有低分子助悬剂、高分子助悬剂、甚至有些表面活性剂也可作助悬剂用。助悬剂的种类有以下几种。

(1)低分子助悬剂     常用的低分子助悬剂有甘油、糖浆等。

(2)高分子助悬剂     高分子助悬剂有天然形成助悬剂及触变胶。①天然的高分子助悬剂:主要有阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、海藻酸钠、琼脂、脱乙酰甲壳素、预胶化淀粉、β-环糊精等。阿拉伯胶可用其粉末或胶浆,用量为5%~15%。西黄蓍胶用其粉末或胶浆,用量可为0.5%~1%。②合成或半合成高分子助悬剂主要有甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、卡波普、聚维酮、葡聚糖、丙烯酸钠等。③触变胶是指某些胶体溶液在一定温度下静置时,逐渐变为凝胶,当搅拌或振摇时,又复变为溶胶。胶体溶液的这种可逆的变化性质称为触变性。具有触变性的胶体称为触变胶。单硬脂酸铝溶解于植物油中可形成典型的触变胶。利用触变胶作助悬剂,使静置时形成凝胶,防止微粒沉降。

    2.润湿剂   润湿剂系指能增加疏水性药物微粒被水润湿的能力的附加剂。润湿剂的作用主要是吸附于微粒表面,降低药物固体微粒与分散介质之间的界面张力,增加疏水性药物的亲水性,使之容易被润湿、分散。常用的润湿剂是HLB值在7~11之间的表面活性剂，如聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷酯类、泊洛沙姆等。此外乙醇、甘油等也可作润湿剂。

3.絮凝剂与反絮凝剂   使混悬剂产生絮凝作用的附加剂称为絮凝剂,而产生反絮凝作用的附加剂称为反絮凝剂。絮凝剂与反絮凝剂可以是不同的电解质,也可以是同一电解质由于用量不同而起絮凝或反絮凝作用。常用的絮凝剂和反絮凝剂有枸橼酸盐(酸式盐或正盐)、酒石酸盐(酸式盐或正盐)、磷酸盐及一些氯化物等。一般阴离子的絮凝作用大于阳离子,离子的价数越高,絮凝、反絮凝作用越强。

(四)混悬剂的制备

混悬剂的制备应使固体药物有适当的分散度,微粒分散均匀,混悬剂稳定。混悬剂的制备方法有分散法和凝聚法。

1.分散法    将固体药物粉碎、研磨成符合混悬剂要求的微粒,再分散于分散介质中制成混悬剂。小量制备可用研钵,大量生产时可用乳匀机、胶体磨等机械。

分散法制备混悬剂要考虑药物的亲水性。对于亲水性药物如氧化锌、炉甘石等,一般可先将药物粉碎至一定细度,再采用加液研磨法制备,即1份药物加入0.4~0.6份的液体,研磨至适宜的分散度,最后加入处方中的剩余液体使成全量。加液研磨可用处方中的液体。此法可使药物更容易粉碎,得到的混悬微粒可达到0.1~0.5μm。对于质重、硬度大的药物,可采用“水飞法”制备。“水飞法”可使药物粉碎成极细粉的程度而有助于混悬剂的稳定。

疏水性药物制备混悬剂时,可加入润湿剂与药物共研,改善疏水性药物的润湿性。助悬剂、防腐剂、矫味剂等附加剂可先用溶剂制成溶液,制备混悬剂时作液体使用。现代固体分散技术,如药物微粉化技术,应用于混悬剂的制备,可使混悬微粒更细小,更均匀混悬剂的稳定性更好,生物利用度更高。如应用气流粉碎机,粉碎的药物可同时进行分级,可得到5μm以下均匀的微粉。胶体磨能将药物粉碎至小于1μm的微粉。

2.凝聚法   是借助物理方法或化学方法将离子或分子状态的药物在分散介质中聚制成混悬剂。

(1)物理凝聚法   此法一般是选择适当溶剂将药物制成过饱和溶液,在急速搅拌下加至另一种不同性质的液体中,使药物快速结晶,可得到10μm以下(占80%~90%)微粒,再将微粒分散于适宜介质中制成混悬剂。如醋酸可的松滴眼剂就是采用凝聚法制成的。

酊剂、流浸膏剂、醑剂等醇性制剂与水混合时,由于乙醇浓度降低,使原来醇溶性成分析出而形成混悬剂。配制时必须将醇性制剂缓缓注入或滴加至水中,边加边搅拌,不可将水加至醇性药液中。

(2)化学凝聚法     将两种药物的稀溶液,在低温下相互混合,使之发生化学反应生成不溶性药物微粒混悬于分散介质中制成混悬剂。用于胃肠道透视的BaSO4就是用此法制成。化学凝聚法现已少用。

(五)举例

例5-4   炉甘石洗剂

【处方】炉甘石150g,  氧化锌50g,  甘油50ml,  羧甲基纤维素钠2.5g,  纯化水加至1000ml。

【制法】取炉甘石、氧化锌研细过筛后,加甘油及适量纯化水研磨成糊状,另取羧甲基纤维素钠加纯化水溶解后,分次加入上述糊状液中,随加随研磨,再加纯化水使成1000ml,搅匀,即得。

注释   ①具有保护皮肤、收敛、消炎作用。可用于皮肤炎症、湿疹、荨麻疹等。应用前摇匀,涂抹于皮肤患处。②氧化锌有重质和轻质两种,以选用轻质为好。③炉甘石与氧化锌均为不溶于水的亲水性药物,能被水润湿,故先加入甘油和少量水研磨成糊状,再与羧甲基纤维素钠水溶液混合,使粉末周围形成水化膜,以阻碍微粒的聚合,振摇时于易再分散。

例5-5    复方硫洗剂

    【处方】硫酸锌30g,  沉降硫30g,  樟脑醑250ml,  甘油100ml,  羧甲基纤维素钠5g,  纯化水加至1000ml。

    【制法】取羧甲基纤维素钠,加适量的纯化水,根据高分子化合物的特性,使溶解;另取沉降硫分次加甘油研至细腻后,与前者混合。另取硫酸锌溶于200ml纯化水中,过滤,将滤液缓缓加入上述混合液中,然后再缓缓加入樟脑醑,随加随研磨,最后加纯化水至1000ml,搅匀,即得。

注释    ①具有保护皮肤,抑制皮脂分泌,轻度杀菌与收敛的作用。用于干性皮肤溢出症、痤疮等。用前摇匀,涂抹于患处。②药用硫由于加工生产方法不同,而分为精制硫、沉降硫、升华硫。沉降硫的颗粒最细,易制得细腻混悬液,故本品采用沉降硫。③硫为强疏水性药物,颗粒表面易吸附空气而形成气膜,故易聚集浮于液面,所以先以甘油润湿研磨。④樟脑醑应以细流加入混合液中,并急速搅拌使樟脑不致析出较大颗粒。⑤羧甲基纤维素钠作助悬剂,可增加分散介质的黏度,并能吸附在微粒周围。

     (六)混悬剂的质量评价

     混悬剂的质量优劣,应按质量要求进行评价。评价的方法有以下内容。

     1.微粒大小的测定     混悬剂中微粒大小与混悬剂的稳定性、生物利用度和药效有密切关系。因此测定混悬剂中微粒的大小、均匀状况,是对混悬剂进行质量评价的重要指标。可采用显微镜法、库尔特计数法进行测定。

(1)显微镜法    系用光学显微镜观测混悬剂中微粒大小及其粒度分布。如用显微镜相法拍摄微粒照片,方法更简单、更可靠且具有保存性。通过不同时间所拍摄照片的观察对比,可考察混悬剂贮存过程中的微粒变化情况。

(2)库尔特计数法      本法可测定混悬剂微粒的大小及其粒度分布。此法方便快速。

      2.沉降体积比的测定       沉降体积比是指沉降物的体积与沉降前混悬剂的体积之比。检查方法是用具塞量筒盛供试品50ml,密塞,用力振摇1分钟,记下混悬物开始高度Ho，静置3小时,记下混悬的最终高度H,沉降体积比按式(5-3)计算:

                                       F=H/Ho

     F值在0~1之间,F值愈大混悬剂愈稳定。《中国药典》(2015年版)规定,口服混悬剂(包括干混悬剂)的沉降体积比应不低于0.90。

    沉降体积比的测定,可考察混悬剂的稳定性,也可用于比较两种混悬液的质量优劣，评价稳定剂的效果,设计优良处方。

     3.絮凝度的测定      絮凝度是考察混悬剂絮凝程度的重要参数,用以评价絮凝剂的效果,预测混悬剂的稳定性。絮凝度用式(5-4)表示:

                          β=F÷F∞=(H÷Ho)÷(H∞÷Ho)=H÷H∞

式中,F为絮凝混悬剂的沉降体积比;F∞为非絮凝混悬剂的沉降体积比;β为由絮凝作用所引起的沉降容积增加的倍数。β值愈大,絮凝效果愈好,则混悬剂稳定性好。

     4.重新分散试验      优良的混悬剂在贮存后再经振摇,沉降微粒能很快重新分散,如此才能保证服用时混悬剂的均匀性和药物剂量的准确性。重新分散试验方法是将混悬剂置于

带塞的100ml量筒中,密塞,放置沉降,然后360°、20r/min的转速转动,经一定时间旋转,量筒底部的沉降物应重新均匀分散。重新分散所需旋转次数愈少,表明混悬剂再分散性能愈好。

5.流变学测定     采用旋转黏度计测定混悬液的流动曲线,根据流动曲线的形态确定混悬液的流动类型,用以评价混悬液的流变学性质。如测定结果为触变流动、塑性触变流动和假塑性触变流动,就能有效地减慢混悬剂微粒的沉降速度。

二、乳剂

(一)概述

     1.乳剂的定义     乳剂系指互不相溶的两相液体混合,其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀分散的液体制剂,分散成液滴的一相液体称为分散相、内相或不连续相。包在液滴外面的一相液体则称为分散介质、外相或连续相。乳剂中水或水性溶液称为水相,用W表示;另一与水不混溶的相则称为油相,用0表示。

      2.乳剂的特点      乳剂作为一种药物载体,其主要的特点包括以下几点。①药物制成乳剂后分散度大,吸收快,显效迅速,有利于提高生物利用度。②可增加难溶性药物的溶解度,如纳米乳。③水与油可以各种比例混合,分剂量准确。④可掩盖药物的不良气味,减少药物的刺激性及毒副作用。⑤脂溶性药物可溶于油相中,可减少药物的水解,增加稳定性,如对水敏感的药物。⑥静脉注射乳剂注射后分布快、药效高,有靶向性。

3.乳剂的类型与鉴别      根据分散相不同,乳剂分为水包油型(O/W型)和油包水型(W/O型),此外还有复合乳剂或称多重乳剂,可用W/O/W型或O/W/O型表示。

                           表5-3       乳剂类型的鉴别                       

    乳剂可供内服,也可共外用,口服容易吸收且可掩盖药物的不良气味。乳剂型液体制剂存在许多剂型中,如口服乳剂、搽剂、滴眼剂、注射剂及气雾剂等制剂中。

(二)乳化剂

    乳化剂是指乳剂制备时,除油相和水相外,需加入使乳剂易于形成和稳定的物质。乳化剂是乳剂的重要组成部分。

1.乳化剂的基本要求      优良的乳化剂应具备以下基本条件。①乳化能力强,并能在液滴周围形成牢固的乳化膜。②性质稳定,对外界影响稳定。③有一定的生理适应力,无毒副作用,无刺激性。

    2.乳化剂的种类     主要有以下几种。

(1)天然乳化剂      这类乳化剂的种类较多,组成复杂,多为高分子化合物。具有较强亲水性,能形成O/W型乳剂,由于黏性较大,能增加乳剂的稳定性。天然乳化剂容易被微生物污染,故需临时配制或加入适宜防腐剂。①阿拉伯胶。主要含阿拉伯胶酸的钾、钙、镁盐,可形成O/W型乳剂。适用于乳化植物油、挥发油,多用于制备内服乳剂。阿拉伯胶的常用浓度为10%~15%。阿拉伯胶乳剂在pH为2~10都是稳定的。阿拉伯胶乳化能力较弱且黏度较低,常与西黄芪胶、琼脂合用。②西黄芪胶。为O/W型乳化剂,其水溶液黏度大,PH5时黏度最大。由于西黄芪胶乳化能力较差,一般不单独作乳化剂,而是与阿拉伯胶合并使用。③明胶。为两性蛋白质,作O/W型乳化剂,用量为油量的1%-2%,易受溶液的pH值的影响产生凝聚作用,使用时需加人防腐剂。常与阿拉伯胶合并使用。④杏树胶。为杏树分泌的胶汁凝结而成的棕色块状物。乳化能力和黏度都超过阿拉伯胶,可作为阿拉伯胶的代用品,其用量为2%~4%。⑤磷脂。由卵黄提取的卵磷脂或由大豆提取的大豆磷脂,乳化能力强,为O/W型乳化剂。可供内服或外用,精制品可供静脉注射用。常用量为1%~3%。受稀酸、盐类及糖浆的影响较少,但应加防腐剂。其他天然乳化剂还有白及胶、果胶、桃胶、海藻酸钠、琼脂、酪蛋白、胆酸钠等。

拓展阅读                               乳剂的形成条件

两种互不相溶的液体(如植物油与水)混合时,用力搅拌或研磨,可使其中一相以大小不同的液滴分散于另一相中而形成乳剂,但放置后乳滴会很快合并分成油与水两层;而上述过程中,若有乳化剂(如表面活性剂)加入,则可形成稳定的乳剂。

可见,乳剂的形成与稳定需要具备二个基本的条件。一是需要通过机械力等提供足够的能量使分散相形成细小的乳滴;二是需要加入乳化剂使形成的乳剂稳定。关于乳剂的形成与稳定,目前主要的理论包括界面张力学说和界面吸附膜学说。界面张力学说即形成乳剂的过程中,会产生许多新的界面,乳滴愈细新增的界面愈多,乳化所做的功就愈多,乳滴的界面自由能也就越大。乳滴有并恢复成原来的油水两层的趋势。界面吸附膜学说,即 Bancroft规则。在液—液界面中,当液滴分散度很大时,具有很大的吸附能力,乳化剂能吸附于液滴的周围,有规律地排列在液滴的表面而形成界面吸附膜。从而阻碍着液滴合并可使乳剂形成后保持稳定。

     (2)表面活性剂      此类乳化剂具有较强的亲水亲油性,乳化能力强,容易在乳滴周围形成单分子乳化膜,性质较稳定。这类乳化剂混合使用效果更好。阴离子型乳化剂常用的有硬质酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸化蓖麻油等。非离子型乳化剂有单硬脂酸甘油酯、卖泽、苄泽、泊洛沙姆等。

      (3)固体微粒乳化剂      一些溶解度小、颗粒细微的固体微粉,乳化时可被吸附于油水界面,形成溶剂。一类如氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、皂土等易被水润湿,可促进水滴的聚集成为连续相,故是O/W型的固体乳化剂:氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁等易被油润湿,可促进油滴的聚集成为连续相,故是W/O型的固体乳化剂。

     (4)辅助乳化剂       辅助乳化剂是指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂。辅助乳化剂一般乳化能力很弱或无乳化能力,但能提高乳剂黏度,并能使乳化膜强度增大,防止乳剂合并,提高稳定性。①增加水相黏度的辅助乳化剂有甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、果胶、黄原胶等。②增加油相黏度的辅助乳化剂有鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等。

3.乳化剂的选择       乳化剂的选择应根据乳剂的使用目的、药物的性质、处方的组成、欲制备乳剂的类型、乳化方法等因素综合考虑,做出最佳的选择。

(1)根据乳剂的类型选择       在乳剂的处方设计时应先确定乳剂的类型,根据乳剂的类型选择适宜的乳化剂。要制备O/W型乳剂应选择O/W型乳化剂,W/O型乳剂则选择W/O型乳化剂。乳化剂的HLB值为选择乳化剂提供了依据。

(2)根据乳剂的给药途径选择        口服乳剂应选择无毒性的天然乳化剂或某些亲水性高分子乳化剂,外用乳剂应选择无刺激性乳化剂，并要求长期应用无毒性。注射用乳剂则应选择磷脂、泊洛沙姆等乳化剂为宜。

(3)根据乳化剂性能选择      各种乳化剂的性能不同,应选择乳化能力强、性质稳定、受外界各种因素影响小、无毒、无刺激性的乳化剂。

(4)混合乳化剂的选择      将乳化剂混合使用可改变HLB值,使乳化剂的适应性增大，形成更为牢固的乳化膜,并增加乳剂的黏度,从而增加乳剂的稳定性。各种油的介电常数不同,形成稳定乳剂所需要的HLB值也不同。

(三)乳剂的稳定性

     乳剂属于热力学不稳定的非均相粗分散体系,易发生下列变化。

     1.分层     乳剂分层又称乳析,系指乳剂放置过程中出现分散相液滴上浮或下沉的现象。分层的主要原因是由于分散相和分散介质之间的密度差造成的。乳滴的上浮或下沉的速度符合 Stokes定律。减小分散相和分散介质的密度差,增加分散介质的黏度,都可减小乳剂分层的速度。分层现象是可逆的,此时乳剂并未完全破坏,经振摇后仍能恢复成均匀的乳剂。

2.絮凝      乳剂中分散相液滴发生可逆的聚集成团的现象称为絮凝。絮凝状态仍保持液滴及其乳化膜的完整性,与液滴的合并是不同的,絮凝时聚集和分散是可逆的,但絮凝时说明乳剂的稳定性已经降低,通常是乳剂破裂或转相的前奏。主要原因是液滴表面的电荷被中和,因而分散相小液滴发生絮凝。

3.转相       由于某些条件的变化而引起乳剂类型的改变称为转相。如由O/W型转变为W/O型或由W/O型转变为O/W型。转相主要是由于乳化剂的性质改变而引起,如以O/W型乳化剂油酸钠制成的乳剂,遇到氯化钙后生成油酸钙,变为W/O型乳化剂,乳剂可由O/W型变为W/O。向乳剂中添加相反类型的乳化剂也可引起乳剂转相。

4.合并与破裂      乳剂中液滴周围的乳化膜破坏导致液滴变大,称为合并。影响乳剂稳定性的因素中,最重要的是乳化剂的理化性质。乳剂的稳定性也与液滴大小有较大关系,液滴愈小乳剂愈稳定。乳剂中液滴大小是不一致的,小液滴常填充于大液滴之间,使液滴合并可能性增大。故为了保证乳剂的稳定,制备时尽可能使液滴大小均匀一致。另外,增加分散介质的黏度,也可使液滴合并速度减慢。

破裂是指液滴合并不断进行,最后发生油水完全分层的现象。乳剂破裂后,由于液滴周围的乳化膜完全破坏,虽经振摇亦不能恢复成原来乳剂的状态,故破裂是一个不可逆的过程。

    5.酸败      乳剂受光、热、空气及微生物等的影响,使油相或乳化剂等发生变化而引起变质现象称为酸败。加入抗氧剂与防腐剂等防止氧化或延缓酸败的发生。

    (四)乳剂的制备

     1.制备方法     乳剂主要有以下几种制备方法。

(1)干胶法      先将油与胶粉同置于干燥乳钵中研匀,然后一次加入比例量的水迅速沿同一方向旋转研磨。至稠厚的乳白色初乳形成为止,再逐渐加水稀释至全量,研匀,即得。

本法的特点是先制备初乳。在初乳中油、水、胶三者要有一定比例,若用植物油其比例为4:2:1;若用挥发油其比例为2:2:1;液体石蜡比例为3:2:1。所用胶粉通常为阿拉伯胶或阿拉伯胶与西黄蓍胶的混合胶。

(2)湿胶法       本法是将油相加到含乳化剂的水相中。制备时先将胶(乳化剂)溶于水中,制成胶浆作为水相,再将油相缓缓加于水相中,边加边研磨,直到初乳生成,再加水至全量研匀,即得。湿胶法制备初乳时油、水、胶的比例与干胶法相同。

(3)新生皂法      本法是利用植物油所含的硬脂酸、油酸等有机酸与加入的氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等,在加热(70℃以上)条件下生成新生皂作为乳化剂,经搅拌或振摇即制成乳剂。若生成钠皂、有机胺皂则为O/W型乳化剂,生成钙皂则为W/O型乳化剂。本法多用于乳膏剂的制备。

(4)两相交替加入法      向乳化剂中每次少量交替地加入水或油,边加边搅拌或研磨,即可形成乳剂。天然胶类、固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂。当乳化剂用量较多时本法是一个很好的方法。

(5)机械法       本法是将油相、水相、乳化剂混合后用乳化机械制备乳剂。机械法制备乳剂可不考虑混合顺序而是借助机械提供的强大能量制成乳剂。乳化机械主要有电动搅拌器、乳匀机、胶体磨、超声波乳化器、高速搅拌机、高压乳匀机等。

(6)微乳的制备        微乳除含油、水两相和乳化剂外,还含有助乳化剂。乳化剂和助乳化剂应占乳剂的12%-25%。乳化剂主要是界面活性剂,不同的油对乳化剂的HLB值有不同的要求。制备W/O型微乳时,大体要求其HLB值应在3~6范围内;制备O/W型微乳时,则其HLB值应在15-18范围内。助乳化剂一般选择链长为乳化剂的1/2的烷烃或醇

等,如正丁烷、正戊烷、正己烷、5~8个碳原子的直链醇。

(7)复合乳剂的制备用二步乳化法制备。即先将油、水、乳化剂制成一级乳,再以一级乳为分散相与含有乳化剂的分散介质(水或油)再乳化制成二级乳剂。

2.乳剂中药物的加入方法  乳剂是药物良好的载体,加入各种药物使其具有治疗作用。药物的加入方法有以下几种。①水溶性药物先制成水溶液,可在初乳制成后加入。②油溶性药物先溶于油,再制成乳剂。③在油、水两相中均不溶的药物,可用亲和性大的液磨药物,再制成乳剂。或制成细粉后加入乳剂中。④大量生产时,药物能溶于油的先溶于油,可溶于水的先溶于水,然后将乳化剂以及油水两相混合进行乳化。

3.举例

例5-6鱼肝油乳

【处方】鱼肝油368ml,聚山梨酯吐温8012.5g,西黄蓍胶g,甘油19g,苯甲酸1.5g，糖精0.3g,杏仁油香精2.8g,香蕉油香精0.9g,纯化水加至1000ml。

【制法】将水、甘油、糖精混合,投入粗乳机搅拌5分钟,用少量的鱼肝油润匀苯甲酸、西黄蓍胶投入粗乳机,搅拌5分钟,投人聚山梨酯80,搅拌20分钟,缓慢均匀地投入鱼肝油,搅拌80~90分钟,将杏仁油香精、香蕉油香精投入搅拌10分钟后粗乳液即成。将粗乳液缓慢均匀地投入胶体磨中研磨,重复研磨2~3次,用二层纱布过滤并静置脱泡,即得。

注释   ①本品用作治疗维生素A与维生素D缺乏的辅助剂。口服,每次3-8ml,每日3次。②本品采用聚山梨酯80为乳化剂,西黄蓍胶是辅助乳化剂,苯甲酸为防腐剂,糖精为甜味剂,杏仁油香精、香蕉油香精为矫嗅剂。③本品是O/W型乳剂,可用阿拉伯胶为乳化剂,采用干胶法或湿胶法制成。④本品采用机械法制备。

例5-7石灰搽剂

【处方】氢氧化钙溶液50ml,植物油50ml。

【制法】取氢氧化钙溶液与花生油混合,用力振摇,使成乳浊液,即得。

注释    ①本品外用于烫伤。②本品为W/O型乳剂,乳化剂是氢氧化钙与油中游离脂肪酸反应生成的钙皂。

（五）乳剂的质量评价

乳剂属于热力学不稳定体系。由于乳剂种类不同,其作用与给药途径不同,因此难于制定统一的质量标准。日前,主要针对影响乳剂稳定性的指标进行测试,以便对各种乳剂质量做定量比较。

1.乳滴大小的测定   乳剂中乳滴大小测定可以用显微镜测定仪或库尔特粒度测定仪由乳滴平均直径随时间的改变就可以表示或比较乳剂的稳定性。

2.乳滴合并速度的测定   可以用升温或离心加速试验考查乳剂中乳滴合并速度。如乳剂用高速离心机离心5分钟或低速离心20分钟比较观察乳滴的大小变化。

3.分层的观察   比较乳剂的分层速度是测定乳剂稳定性的简略方法。采用离心法即以4000/min速度离心15分钟,如不分层则认为质量较好;或将乳剂染色,置于刻度管中在室温、低温、高温等条件下旋转一定时间后,由于乳析的作用使分散相上浮或下沉,因分散相浓度不均致使乳剂出现颜色深浅不一的色层变化,未出现该现象的为质量好。但应注意,乳剂的分层速度并不能完全反映乳剂稳定程度。因为有些乳剂虽可长时间出现分层,但经振摇仍可恢复原来的均匀状态。

案例导入

案例:鸦胆子油乳剂

处方:鸦胆子油100ml,豆磷脂15g,甘油15ml,纯化水加至1000ml。

讨论: 1.处方中各成分的作用是什么?

     2.本处方采用哪种方法制备?

解析:鸦胆子油为油相,豆磷脂为乳化剂,水为水相。本处方采用干胶法制备。