注射剂（injections)系指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液、混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液使用的无菌粉末或稀释后静脉滴注用的无菌浓溶液。

一、注射剂的特点

  1.药效迅速，作用可靠 注射剂给药后，药物不经过消化系统和肝脏而进入血液循环，不受消化液的破坏和肝脏的代谢，尤其是静脉注射，无吸收过程，故适于抢救危重患者。

  2.适用于不宜口服的药物  如青霉素、胰岛素等药物口服易被消化液破坏，链器素庆大霉素等药物口服不易吸收等均可制成注射剂而发挥作用。

  3.适用于不宜口服给药的患者 如不能吞咽、昏迷或严重呕吐不能进食的患者均可注射给药和补充营养。

  4.用于局部的定位作用  如局麻药注射于局部组织，用于牙科和麻醉科；某些药物通过注射给药延长作用时间，如激素进行关节内注射等。

  5.靶向作用  注射脂质体或带米乳等微粒给药系统，大多数药物能特定浓集于肝、脾等器官，临床上常用治疗癌症。

  6.使用不便，注射疼痛  注射剂一般不便于患者自己使用，应遵医嘱并由经专业医护人员注射；注射时常有疼痛感，某些药物本身也可能引起刺激。

  7.生产过程复杂  注射剂直接注入体内，质量要求高，因而对生产环境要求更高，使得其成本较高，价格较贵。

  8.安全性  注射剂注入体内后起效迅速，若剂量不当或注入过快，或药品存在质量问题时会带来较严重的危害，安全性较口服制剂等差。

一、注射剂的分类

  注射剂可以按照药物分散方式、制备工艺以及临用前操作进行分类。

  （一）按药物分散方式分类

  注射剂按照药物的分散方式不同，可以分为溶液型注射剂、混悬液型注射剂、乳状液型注射剂以及临用前配制成液体使用的无菌粉末。

  1.溶液型注射剂对易溶于水，且在水溶液中比较稳定的药物可制成水溶液型注射剂，如维生素C注射液、葡萄糖注射液。不溶于水而溶于油的药物可制成油溶液型注射剂，如黄体酮注射液等。

  2.混悬液型注射剂水中溶解度小的药物或需要延长药效，可制成混悬液型注射剂，如鱼精蛋白胰岛素注射液、醋酸可的松注射液等。混悬型注射液中原料药物粒径应控制在15um以下，含15~20um(间有个别20~50um)者，不应超过10%，若有可见沉淀，振摇时应容易分散均匀。混悬型注射液不得用于静脉注射或椎管内注射。

  3.乳状液型注射剂对水不溶性或油性液体药物，根据临床需要可制成乳状液型注射剂，该类注射剂不得用于椎管注射，溶剂可以是水也可是油，静脉用乳状液型注射液中90%的乳滴粒径应在1um以下，不得有大于5um的乳滴，如静脉注射用脂肪乳剂。

  4.注射用无菌粉末在水中不稳定的药物，常制成注射用无菌粉末，俗称粉针剂。临用前用适宜的溶剂（一般为灭菌注射用水）溶解或混悬后使用的制剂，如注射用青霉素G。

（二）按制备工艺分类

  注射剂按照制备工艺不同，可以分为终端灭菌注射剂和非终端灭菌注射剂。

  1.终端灭菌注射剂系指在注射剂制备的最终阶段采用某种灭菌方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的注射剂，包括终端灭菌的小容量注射剂和大容量注射剂。

  2.非终端灭菌注射剂系指采用无菌工艺制备的注射剂，包括注射用无菌分装制品和注射用冷冻干燥制品。

（三）按临用前操作分类

  注射剂按照临用前操作可以分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。

  1.注射液  包括溶液型、乳状液型和混悬型注射液，临用前无需配制，可供直接注射使用。

  2.注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的溶剂配制成澄清溶液或混悬液的无菌粉末或无菌块状物。

  3.注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释后静脉滴注用的无菌浓溶液，如左乙拉西坦注射液。

三、注射剂的给药途径

  1.静脉注射（intravenous inject）药液直接注入静脉血管内起效迅速。静脉注射分为静脉滴注和静脉推注，前者用量一般在几百甚至数千毫升，后者一次注射量在50ml 以下。静脉注射剂主要是水溶液，少数0/W型乳状液也可以，不得添加抑菌剂。静脉输液于脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液能用于静脉注射。另有规定外，一次注射量超过15ml的注射液不得添加抑菌剂。

  2.肌内注射（intramuscular inject）注射于肌肉组织中，单次计量为1-5ml 。除水溶液外，注射用油溶液、混悬液、乳浊液也可用于肌内注射。肌肉组织血管丰富，药物吸收较慢比皮下注射更快，但刺激性太大的药物不宜肌内注射，以免引起局部刺激。

  3.皮下注射（subcutaneousinject)注射于真皮于肌肉之间得软组织内，药物吸收较慢，二般用量为1-2ml。皮下注射剂主要是水溶液，刺激性药物不宜皮下注射。

  4.皮内注射（intadcrmal injpect）在射于表皮与真皮之间，单次注射量在0.2ml以下。常用于疾病诊断或过敏试验，如白喉诊断毒素、青需素皮试液等。

  5.脊推腔注射（intrathecal inject)药液注入脊椎四周蛛网膜下隙内组织比较敏感，香髓液循环慢，缓冲容量小，所以单次注射剂量不得超过10ml，且注入时应缓慢。其出值在5-8之间，渗透压须与脊髓液相等（完全等张），不得含有微粒等异物，且不得添加抑菌剂。此外，还有关节腔注射、腹腔注射、穴位注射、动脉内注射、心内注射等，如抗肿瘤药氨甲蝶呤采用动脉内给药可以产生靶向作用。

四、注射剂的质量要求

  为确保注射剂用药安全有效，应符合下列要求

  (1)无菌  注射剂成品中不应有任何活的微生物，必须达到《中国药典》（2015年版）无菌检查的要求。

  (2)无热原 无热原是注射剂的重要质量指标，特别是供脊椎及静脉注射的注射剂必须通过热原检查。

  (3)可见异物 按现行《中国药典》（2015年版）规定条件下检查，按可见异物检查法（包括灯检法和光散射法）检查，不得有肉眼可见的浑浊或异物。注射剂应在符合药品生产质量管理规范（GMP）的条件下生产，产品在出厂前应采用适宜的方法逐一检查并同时剔除不合格产品。临用前，需在自然光下目视检查（避免阳光直射），如有可见异物，不得使用。

  (4)不溶性微粒 因可见异物只能检查大于50um的微粒和异物，但是不可见的微粒

和异物也能造成严重后果。药典规定静脉用注射剂（溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液）及供静脉注射用无菌原料药必须进行不溶性微粒检查。

  (5)pH值 注射剂ph要求与血液相等或接近（血液H7.4），一般应控制在pl4~9范围内。

  (6)渗透压  注射剂得渗透压要求与血液的渗透压相等或接近，特别是大容量注射剂，用于脊椎注射得药液必须严格等渗；

  (7)安全性  注射剂不能对人体细胞、组织、器官等引起刺激或产生毒副反应尤其是一些非水溶剂和府加剂，必须经过动物实验，以确保使用安全。

  (8)稳定性  注射剂大多为水溶液，从生产到使用经过一段时间，必须保证具备一定的物理、化学、生物学稳定性，在储存期内安全有效。

  (9)降压物质 有些注射剂如复氨基酸注射液，其中降压物质必须符合规定保证用药安全。

  其他如含量、有关物质和装量差异等均符合药典及相关质量标准的规定。另外，对于药注射剂还应检查重金属及有害元素残留量，应符合规定。

五、热原

  热原系指由微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。注入人体时，可产生发冷、寒颤、恶心呕吐'高热甚至休克等不良反应。大多数微生物能产生热源，版注入人体时，革兰氏阴性杆菌所产生的热原致热能力最强。热源主要来源是革兰阴性菌微生物产生的一种细菌内毒素，由脂多糖、磷脂和蛋白质组成。其中脂多糖具有将别强的致热活性在。因而可大致认为热原三内毒素=脂多糖。热原得分子量一般为1×10°左右，分子量越大，致热入体内的输液中含热原量达1μg/Kg时就可以引起热原反应。

（一）热原的性质

  热原除具有很强的致热活性外，还具有下列性质。

  1、水溶性 由于磷脂结构上连接有多糖，热原能溶于水，似真溶液，但其浓缩液带有乳光。注射剂生产时所用的各种管道可用大量注射用水冲洗以除去热原。”

  2、不挥发性 热原本身不挥发，但可随水蒸气雾滴带入蒸馏水中，故用蒸锦法制备注射用水时，蒸馏水器应安装有隔沫装置，以分离雾滴和蒸汽。

  3、过滤性 热原体积小（为1-5mm)，一般滤器包括微孔滤膜都不能将其截留，但活性炭能吸附热原，从而将热原滤过除去、超滤装置也可除大热原。

  4、耐热性  热原在60~100℃加热1小时不被分解破坏，180℃、3~4小时：200℃、60分钟；50℃、30~45分钟或650℃、1分钟可使热原彻底破坏。因此，玻璃制品如生产过程中所用的容器和注射时使用的注射器等，均可采用高温法除去热原。

  5、不耐强酸、强碱、强氧化剂  热原能被强酸、强碱《如硫酸、氢氧化钠等），强氧化剂（如过氧化氢或高锰酸钾等）破坏。

  6、其他  超声波或阴离子树脂也能在一定程度上破坏或吸附热原。

（二）热原的污染途径

   1.溶剂带入  注射用水最为常用，是热原污染的主要来源。冷凝的水蒸气中带有非常小的水滴（称飞沫）则可将热原带入。制备注射用水时不严格或储存过久均会污染热原。

   因此，生产的注射用水应定时进行细菌内毒素检查，供配制用的注射用水必须在制备后12小时内使用，并用优质低碳不锈钢罐贮存，并至少每周全面检查一次。

  2.原辅料  原辅料质量及包装不好，均会产生热原，如抗生素、水解蛋白、右旋糖酐等容易带入热原，营养性药物如葡萄糖，也易滋生微生物产生热原。

  3.容器、管道和用具 配制注射液用的器具等操作前应按GMP要求严格清洗处理，防止热原污染。

  4.生产过程及环境  洁净室的洁净级别不符合要求，操作时间过长，装置不密闭，灭菌不完全，操作不符合要求或包装封口不严等，均会增加细菌污染的机会而产生热原。

  5.输液器具和调配环境  临床所用的输液器具被细菌污染而带入热原，输液配制时应按静脉用药调配中心管理规范进行调配。

(三)热原的去除方法

  1.活性炭吸附法 在配液时常加入0.01%-05%的活性炭（供注射用），以去除药液中的热原。分次加入活性炭去除热原的效果更好，而且活性炭还有脱色、助滤、除臭等作用。但需要注意活性炭也会吸附部分药液，使用前应进行验证

  2.离子交换法 热原在水溶液中带负电，可被阴离子树脂所交换。但树脂易饱和须经常再生。

  3.凝胶过滤法 凝胶微观上呈分子筛状，利用热原与药物分子量的差异，将两者分开。但当两者分子量相差不大时，不宜使用。如用二乙氨基乙基葡萄糖凝胶制备无热原去离子水。

  4.超滤法  孔径为3~15mm的微孔滤膜可用于去除药液中的热原，如10%葡萄糖注射液可用超滤法去除热原。

  5.酸碱法 玻璃容器、用具等均可使用稀氢氧化钠溶液煮沸30分钟以上，或重铬酸钾硫酸清洗液处理，以破坏热原。

  6.高温法 注射用针头、针简及玻璃器皿等能耐受高温的器皿和用具，洗净后再用180℃加热2小时或250℃加热30分钟以上处理破坏热原。

  7.蒸馏法 可采用蒸馏法加隔沫装置来制备注射用水，热原本身虽不挥发，但其具有水溶性可溶于雾滴，隔沫装置可阻挡雾滴，避免热原进入蒸馏水。

  8.反渗透法  用醋酸纤维素膜和聚酰胺膜等进行反渗透制备注射用水时可除去热原。具有节约热能和冷却水的优点。

（四）热原检查方法

  1.热原检查法 该法是目前各国药典法定的热原检查法。它是将一定量的供试品，由静脉注入家兔体内，在规定时间内观察体温的变化情况，如家兔体温升高的度数超过规定限度即认为有热原反应。本法结果准确，灵敏度为0.001ug/ml，实验结果接近人体真实情况：但费时较长、操作繁琐，不适合生产过程中间体的质量监控，也不适合于肿瘤抑制剂放射性药物等细胞毒性药物制剂。

  2.细菌内毒素检查法  该法系利用海洋动物溢制成置试剂与革兰阴性菌产生的细菌内毒素之间可产生的凝胶反应，从而定性或定量地测定内毒素的一种方法。本法操作简单结果迅速可得、灵敏度高，可达0.0001ug/ml，比家兔法灵敏10倍。适合于生产过程中的热原控制，也适合于某些不能用家免进行热原检查的品种，如放射性制剂、肿瘤抑制剂等。但本法对革兰氏阴性以外的内毒素不敏感，故还不能完全代替家免发热试验法。当进行新药的内毒素检查试验前，或无内毒素检查项的品种建立丙毒素检查法时，须进行干扰试验。当鲎试剂、供试品的处方、生产工艺改变或试验环境中发生了任何有可能影响试验结果的变化时，须重新进行干扰试验。

六、注射剂的处方组成

（一）注射用溶剂

  1.注射用水注射用水为纯化水经蒸馏制得的水，是注射剂最常用溶剂。注射用水的质量必须符合《中国药典》（2015年版）的规定，应为无色的澄明液体；无臭无味。阻为5.0~7.0；氨含量不超过0.00002%；每1ml中细菌内毒素量应小于0.25EU；微生物限度100ml供试品中需氧菌总数不得10cfu。硝酸盐与亚硝酸盐、电导率、总有机碳、不挥发物与重金属按照纯化水项下的方法检查，应符合规定。

  2.注射用油 水中难溶而在油中溶解的药物或为达到长效目的的药物，可选用注射用油作溶剂。《中国药典》（2015年版)收载的大豆油（供注射用），其质量应符合以下要求。应为淡黄色的澄明液体，无臭或几乎无臭；相对密度为0.916~0.922g/ml、折光率为1.472-1.476：酸值应不大于0.1，电化值为188-195，典值为126一140。并检查吸光度，过氧化物、不皂化物、棉籽油、碱性杂质、水分、重金属、种盐、脂肪酸组成，微生物限度等，如供无除菌工艺的无菌制剂使用时应检查无菌。

拓展阅读

           注射用油质量指标

   酸值、碘值、皂化值是评定注射用油的重要指标。酸值表示油中游离脂肪酸的多少，反映酸败的程度，酸值高质量差；碘值表示酒中不饱和键的多少碘值高，则不硒和键多，油易氧化，不适合供注射用；毛化值表示油中游离脂肪酸和结合成醒的脂肪酸的愿量多少，可表示油的和类和纯度。油脂在氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，因此应对注射用油中的过氧化物加以控制。

   植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成，在贮存时与空气、光线接触时间较长往往发生复杂的化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为酸败。酸败的油脂产生低分子分解产物如醛类、酮类和脂肪酸，故均应精制，才可供注射用。

  3.其他注射用溶剂  对于不溶或难溶于水或在水溶液中不稳定的药物，常根据药物性质选用其他溶剂或复合溶剂，以增加药物溶解度，防止药物水解及增加稳定性。

  （1）乙醇 本品为无色澄清液体；微有特臭。可与水、甘油、挥发油等任意混溶。其用量可高达50%，如氢化可的松注射液。

  （2）甘油（供注射用） 本品为1，2，3-丙三醇，按无水物计算，含C,H,O，不得少于98.0%。本品为无色、澄清的黏稠液体；味甜；有引湿性。黏度、刺激性均较大，不宜单独使用。常与注射用水、丙二醇、乙醇等混合使用。

  （3）丙二醇（供注射用）本品为1，2-丙二醇，含C，H，O，不得少于99.5%。本品为无色澄清的黏稠液体；无臭；有引湿性。本品与水、乙醇或三氯甲烷能任意混溶。相对密度本品的相对密度（通则0601）在25℃时应为1.035~1.037。

  （4）聚乙二醇本品为无色澄清的黏稠液体；微臭。为环氧乙烷与水缩聚而成的混合物，分子式以H（OCH,CH2）。OH表示，其中n代表氧乙烯基的平均数。其中供注射用的PEG300、PEG400，化学性质稳定，能与乙醇、水混合，如塞替派注射液以PEG400为溶剂。

  （5）苯甲酸苄酯能与乙醇（95%）、脂肪油相混溶，不溶于甘油和水，为水不溶性溶剂。

  （6）二甲基乙酰胺（DMA）能与水和乙醇任意混溶，为澄明中性液体，常用量为0.01%，连续使用时，应注意其慢性毒性。

 （7）二甲基亚矾（DMSO）本品为无色液体，无臭或几乎无臭，有引湿性。溶解范围广，有良好的防冻作用，肌肉或皮下注射均安全。

（二）注射剂的常用附加剂

   1.注射剂附加剂种类  除溶剂和主药以外，注射剂中往往还要添加其他的物质以保证注射剂的安全、有效及其稳定性，这些加入的物质统称为附加剂。所用附加剂不得影响药物的疗效，不干扰药品检测，用量应在规定范围内，不得产生刺激或毒性。

   常用附加剂如注射剂根据需要加入增加溶解度的增加溶解度得蹭溶剂：防正药物被氧化的抗氧剂亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、金属离子路合剂等，因EDTA-2Na，会鳌合体内的金属离子，一般使用依地酸钙钠；防止微生物污染的抑菌剂如三氢叔丁醇；调节注射剂ph值的ph调节剂如盐酸、乙酸、Nao日等：乳剂型注射液多用聚山型语一30作乳化剂，供静脉注射时只能用卵磷脂、普朗尼克F二68作乳化剂。温基型生射液器加人助悬剂，常用羧甲基纤维素钠。同时为满足注入体内这一要求需还需加人渗添压调节剂，肌内及皮下注射等常需加入止痛剂。

         表6-1     注射剂的常用附加剂及用量

   2.等渗调节剂的计算  输液必须调节其等渗，因此在设计输液处方时，除甘露醇等临床特殊要求具有较高渗透压的输液外，一般输液都要求等渗。人体可耐受得渗透压，肌肉注射为0.45%~2.7%的氯化销溶液，相当于0.5-3倍渗透度。静脉滴注得大输液，应调整为等渗或偏高渗，不得低渗。若大量输入低渗溶液，水分子可迅速进入红细胞内，使红细胞破裂而溶血。若输入大量高渗溶液，红细胞可皱缩但输入缓慢且量不大时，机体可自行调节，不致产生不良反应。临床上不得使用低渗输液。

  但在实际工作中往往调节等涂层后，红细胞仍出现不耐受的现象。这里就要区分等张溶液和等渗溶液。等张溶液系指与红细胞膜张力相膜是一个理想的半透膜，它只证容剂芬学滑子品一的溶液，这是一个生物学概念。红细胞而不让溶质分子通过，0.9%的氯化钠注射液是等张溶液，但1.9%的尿素溶液，2.6%的甘油溶液虽然等渗但不等张。

  等渗溶液系指与血浆或泪液等体液渗透0.9%的氯化钢注射液与加聚其有相机乐和想等的产液。如5%的葡萄糖注射液、这是一个物理化学的概念。

  等渗溶液与等张溶液的定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液也不一定等渗。在新产品开发时，一般先调节等渗重坠金证等张。

  常用的渗透压调节剂有氯化钠、葡萄糖等。调节渗透压的方法有冰点降低数据法、氯化钠等渗当量法。

  （1）冰点降低数据法 本法依据是冰点相同的稀溶液具有相等的渗透压。人的血浆与泪液的冰点均为-0.52℃，根据物理化学原理，任何溶液其冰点调整为一0.52℃，即与血浆等渗。表6-2中列出了一些药物1%水溶液的冰点降低数据，根据这些数据，可将所配溶液调整为等渗溶液。

  冰点降低数据法计算时，等渗调节剂的用量可用式（6-1)计算。

       W=（0.52-a)/b

  式中，W为配制100ml等渗溶液需加等渗调节剂的量（g）；a为未经调节的药物溶液的冰点下降度数（℃），若溶液中含有两种或两种以上的物质时，则a为各物质冰点降低值的总和；b为1%（g/ml)等渗调节剂的冰点降低度数（℃）

例 6-1配制2%盐酸普鲁卡因注射液100ml，需加入多少克氯化钠可调整为等渗溶液?

 查表6-2可知，a=0.12×2=0.24，b=0.58

 代入式（6-1），则W=（0.52-0.24）/0.58=0.48(g）

  即配制100ml的2%盐酸普鲁卡因注射液需加入0.48g氯化钠才能调节等渗。计算时需注意的是所得值为100ml中需加入的量，如果配制Vml，还需乘以倍数V/100

  （2）氯化钠等渗当量法 与1g药物呈等渗效应的氯化钠的称量为氯化钠等渗量。用E表示。例如无水葡萄糖的等渗当量为0.18，即1g无水葡萄糖在溶液中产生与0.18g氯化钠相等的渗透效应。

  氯化钠等渗当量法计算时，等渗调节剂的用量可用式（6-2)计算。

        X=0.009V-EW

  式中，X为配成Vml的等渗溶液虚加的氯化钠量（g）。V为欲配制溶液的体积（ml） ；E为药物的氯化钠等渗量（可查表或测定）；W为配液用药物的重量（g）；0.009为每ml等渗氯化钠溶液中所含氯化的的量。

  例6-2 配制1%的盐酸吗啡注射液500ml，须加多少克氯化钠才能调整为等渗溶液？

  查表6-2可知，盐酸吗啡的E值为0.15，1%盐酸吗啡注射液500mI 需药物w~5g

  代入式6-2，则X=0.09×500-0.15×5=3.75g

  既配制1%盐酸吗啡注射液500mI，需加3.75g氯化钠调节等渗

表6-2      一些药物水溶液的冰点降低值和氯化钠等渗量