任务二 小容量注射剂工艺流程

一、小容量注射剂的生产工艺流程

  小容量注射剂也称为水针剂，指装量小于50ml的注射剂，其生产过程包括原辅料和容器的准备、配液、过滤、灌封、灭菌、质检、印字、包装等。小容量注射剂生产工艺流程。

  图示为最终灭菌产品的生产环境洁净级别要求。如果是非最终灭菌的无菌制剂，则要采用无菌操作法（无菌生产工艺）进行生产，对生产环境要求更高。

二、小容量注射剂的容器和处理办法

（一）注射剂容器的式样

   小容量注射剂容器有安瓿和西林瓶，我国目前一般采用玻璃安瓶。式样有直颈与曲颈两种，其容积通常有1、2、5、10、20ml等几种规格。目前国内强制推行易折安瓿，避免瓶颈折断时产生的微粒、玻璃屑进入安瓶，污染药液。易折安部包括有色点易折和色环易折两种，用时不用锉刀即可折断，破损率低，使用方便。色点易折安瓶颈部有一道刻痕，其上方有一个色点易折标志，折断时于刻痕中间的背面施力，折断后断面平整；色环易折要流颈部有一圈低熔点玻璃色环，因安瓶与色环玻璃的膨胀系数不同，可产生局部应力而折断。

（二）安瓿的质量要求

  安瓶的质量对注射剂的稳定性影响很大，应满足以下要求。①应无色透明，便于澄明度、杂质、药液变质情况的检查。②要有足够的物理强度，耐受压灭菌的压力，并避免生产、操作、保存过程中破损。③化学性质稳定，不易被药液所侵蚀，不改变药液的H值。④应具有优良的耐热性能和低膨胀系数。在洗涤、灭菌中不易爆裂。⑤不得有气泡麻点、砂粒等。⑥熔点低，易于熔封。随着塑料工亚的发展，塑料安瓿也逐步有一定的应用，其材质为聚乙烯，与玻璃安瓿相比，其特点在于不会产生碎屑，旋转即可开瓶，使用方便；防撞击，便于运输；断口平滑，不会划伤医护人员等。

(三）安瓿使用前的处理

  1.安瓿的检查为保证注射剂质量，安应经过一系列检查。包括物理和化学检查。物理方面包括外观、长度、应力、清洁度、热稳定性等，具体要求及检查方法可参照国家标准。化学检查项目有耐酸、耐碱和中性检查。必要时尤其当安瓿材料变更时，需进行装药试验，证明其材质与药液的相容性良好方能应用。

拓展阅读

玻璃安瓿的种类

  玻璃质量有时可能影响注射剂的质量，如导致沉淀、变色、pH改变等。目前常用的有中性玻璃、含钡玻璃和含错玻璃。中性玻璃化学稳定性好，适用于近中性或弱酸性注射剂。含钡玻璃耐碱性好，可作为具有较强碱性注射剂的容器，如磺胺嘧啶钠注射液。含错玻璃具有更强的耐酸、耐碱性能，可用于盛装对pH敏感及碱性较强的药物，如碘化钠、酒石酸锦钾、乳酸钠等注射液。

2.安瓿的洗涤安瓿的洗涤方法有甩水洗涤法、气水加压喷射洗涤法和超声波洗涤法。

(1)甩水洗涤法  将安瓿灌满经滤过澄明度符合要求的纯化水，再用甩水机将水甩出，反复三次，最后一次用澄明度合格的注射用水。该法一般适用于5ml以下安瓿。

(2)气水加压喷射洗涤法  使用的洗涤用水和压缩空气均应事先精滤合格，由针头交替喷入倒置的安瓶内进行洗涤，冲洗顺序为气→水→气→水一气，反复冲洗4~8次，最后一次应是滤过空气。本法的关键是所用压缩空气应有足够的压力，一般为294.2~392.3kPa；二是压缩空气应过滤纯净，最后一遍洗涤用水应是经微孔滤膜精滤的注射用水。

(3)超声波洗涤法  利用液体中传播的超声能对物体表面的污物进行清洗，能够对一般清洗方法难以清洁的盲孔和各种几何形状进行清洗，具有清洗速度快，清洗洁净度高等特点。一般和气水加压喷射洗涤法相结合。

（四）安瓿的干燥灭菌

  安瓿洗涤后，一般采用120-140℃烘箱干燥。用于盛装无菌操作的药液或低温灭菌制品的安瓶，须用180℃干热灭菌1.5小时。大量生产时多用红外线隧道式烘箱，隧道内平均温度约200℃，有利于安瓶连续生产。一般350℃经5分钟即能达到安瓿灭菌目的。为防止污染，设备内附有局部层流装置。

  灭菌的安瓶应在24小时内使用，存放柜应有层流净化空气保护。

三、小容量注射剂的配制

（一）原辅料的质量要求与投料计算

   供注射用的原料药，应达到注射用规格，符合《中国药典》（2015年版）、所规定的各项检查与含量限度，并经检验合格后方能投料；辅料应符合药理好迎一支的不同批号的原应选用注射用规格。生产中更换原辅料的生产厂家时，甚至对同一厂家的不同批号的原料，在生产前均应作小样试验。

   每种原辅料的投料量。药物”配液时应按处方规定和原辅料化验测定的含量结果计算出含结品水放注最处力是香要求换算成无水药物的用量。预量时应两人核对。

（二）配制用具的选择与处理

   配液用的器具均应用化学稳定性好的才料制成，常用的有玻璃、不锈钢、耐酸碱搪瓷或无毒聚氯乙烯桶等。铝制品不宜选用。大量生产可选用夹层的配液罐，并装有配液用的器具均应用化学稳定性好的机料机感需要用夹层的配液罐，并装有搅拌器。配液罐可以通过蒸汽加热，也时通冷水冷却。供配制用的所有器具使用前须用新鲜注射用水烫洗或灭菌后备用。

（三）配制方法

注射液配制方法分为稀配法和浓配法。

1、稀配法  凡药液浓度不高或配液量不大，原料质量好时，常用稀配法，即将原料加人所需溶剂中一次配成所需的浓度。

2.浓配法  当原料质量较差，则常采用浓配法，即将全部原辅料加入部分溶媒中配成水溶液，经加热或冷藏、过滤等处理后，再稀释至所需浓度。溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。

  药液不易滤清时，可加入配液量0.01%~0.5%活性炭（供注射用）或通过铺有炭层的布氏漏斗。使用时需注意：活性炭在酸性条件下吸附作用强，在碱性溶液中有时出现胶溶或脱吸附，反而使药液中杂质增加。因此活性炭应进行酸处理并活化后使用。

  若为油溶液，注射用油应在用前经150~160℃，干热灭菌1~2小时后，冷却至适宜温度待用，趁热配制，过滤，温度不宜过低，否则黏度增加，不易滤过。

四、小容量注射剂的滤过

  滤过是保证注射液澄明的关键操作。注射液的过滤一般采用二级过滤，宜先用钛滤棒粗滤，再用微孔滤膜精滤，常用微孔滤膜滤器，其孔径为0.22~0.45um，药液应进行中间体质量检查，包括pH、含量等，合格后才能精滤。为了确保药液质量，灌装前往往将精滤后的药液进行终端过滤，常用0.22um的微孔滤膜。

五、小容量注射剂的灌封

  灌封是将滤净的药液，定量地灌装到安瓿中并加以封闭的过程。包括灌注药液和封口两步，为避免污染，应立即封口。灌封室洁净级别要求最高，高污染风险的最终灭菌产品推封在洁净级别C级背景下A级，如为非最终灭菌品洁净级别则为B级背景下的A级需般品封要求做到剂量准确，药液不浩瓶日，以防熔封时发生先头或爆裂，注入容器的量要比标示量利多，以抵偿在给药时由于瓶壁黏附和注射器及针头的吸留而造成的损失，黏稠性液体宜增加多些，2015年版《中国药典》规定的注射剂的增加装量见表6-3。

表6-3注射液的增加装量通例表

   灌装时要求装量准确，每次灌装前必须调整装量，符合规定后再进行灌注。接触空气易变质的原料药物，在灌装过程中，应排出容器内的空气，可填充二氧化碳或氨等气体，立即熔封或严封。通入惰性气体的方法很多，一般认为两次通气较一次通气效果好。1~2ml的安瓶常在灌装药液后通入惰性气体，而5ml以上的安瓶则在药液灌装前后各通一次，以尽可能驱尽安瓿内的残余空气。对温度敏感的原料药物在灌封过程中应控制温度，灌封完成后应立即将注射剂置于规定的温度下心存

  已灌装好的安瓶应立即熔封。安瓿熔封应严密、不漏气、安瓶封口后长短整齐一致，颈端应圆整光滑、无尖头和小泡。封口方法有拉封和顶封两种，顶封易出现毛细孔，不如拉封封口严密，故目前常用拉封的封口方式。

  生产上多采用全自动灌封机，药液的灌封由五个动作协调进行。①移动齿档送安瓿。②灌注针头下降。③药液灌注入安瓿。④灌注针头上升后安瓿离开同时灌注器吸入药液。⑤灌好药液的安瓿在封口工位进行熔封。上述动作必须按顺序协调进行。

  灌封时常发生的问题有剂量不准、焦头、鼓泡、封口不严、瘪头等，但最易出现的问题是产生焦头。产生焦头的主要原因有灌液太猛，药液溅到安瓶内壁，封口时形成炭化点：针头回药慢，针尖挂有液滴；针头不正，尤其是安瓿口粗细不匀，针头碰安与针头行程未配合好，针头刚进瓶口就注药或针头临出瓶口时才注完药液；针头升降不灵等。应针对不同原因加以解决。

  我国现已有洗、灌、封联动机，提高了生产效率。在安瓿干燥灭菌和灌封工位增加层流装置，有利于提高成品质量。其主要特点是生产全过程是在密闭或层流条件下，符合GMP的要求，采用微机控制和电子技术实现机电一体化，使整个生产过程可控，能实现自动控温、自动记录、自动报警和显示故障等，有利于后期对问题的追溯。同时，减少了操作人员，减轻了劳动强度。

六、小容量注射剂的灭菌和检漏

1.灭菌  灌封后应立即灭菌，从配液到灭菌要求在12小时内完成。灭菌和保持药物稳定是矛盾的两个方面，在选择灭菌方法时，需保证药物稳定又要达到灭菌完全。因而对热稳定品种，可采用热压灭菌，属于最终灭菌产品，应满足灭菌效果F。>8。对热不稳定品种，则需对生产环境要求较高，一般1~5ml注射剂可采用100℃、30分钟进行灭菌，10～20ml注射剂采用100℃、45分钟进行灭菌。

2.检漏 安瓶如有毛细孔或微小的裂缝存在，则微生物或污物可进人安额或产生药物泄露，损坏包装。

  检漏一般应用灭菌检漏两用的灭菌器。灭菌完毕后，放入冷水淋洗，待温度稍降，抽气至真空度85.3~90.6kPa，停止抽气。再打开色水阀放人有色溶液至盖过安瓿，然后关闭色水阀，打开气阀，将色水抽回贮罐中，淋洗后检查。由于漏气安瓿中的空气被抽出，当空气放入时，有色溶液即借大气压力压人漏气安额内而被检出。

七、小容量注射剂的印字包装

   灭菌检漏完成的安瓶先进入中间品暂存间，经质量检查合格后方可印字包装。

   印字内容包括品名、规格、批号、厂名及批准文数、每支装量及主药含量、附加剂名称、批号、删造日期与失效期、商标、卫生主管部门批准文号及应用范围、用量、禁忌、贮藏方法等。产品还附有详细说明书。

   目前已有印字、装盒、贴签及包装等一体的印包联动线，大大提高安瓿印包效率。

八、小容量注射剂的质量评价

按照《中国药典》（2015年版)，除另有规定外，注射剂应进行以下检查。

1.装量  除另有规定外，取供试品5个（50ml以上者3个），按照药典最低装量检查法（通则0942)进行检查，应符合规定。

2.可见异物 可见异物检查不但可以保证用药安全，而且可以发现生产中的问题。如注射剂中的白点多来源于原料或安瓿；纤维多因环境污染所致；玻屑常是由于灌封不当所造成的。除另有规定外，按照药典可见异物检查法（通则0904)进行检查，应符合规定。

3.细菌内毒素或热原  除另有规完外、静脉注射按药典各品种项下的规定，照细菌内毒素检查法(通则1143)或热原检查法（通则1142）检查，应符合规定。

4.无菌按药典无菌检查法（通则1101）项下的规定进行检查，应符合规定。

  此外，某些注射剂如生物制品要求检查降压物质，鉴别、含量测定、pH值、毒性试验和刺激性试验等应根据具体品种项下规定进行检查。

九、小容量注射剂的处方实例

例 6-3 盐酸普鲁卡因注射液

【处方】盐酸普鲁卡因20.0g,氯化钠4.0g,0.1mw/.盐酸适量,注射用水加

至1000ml

【制法】取配制量80%的注射用水,加入氯化钠,搅拌溶解,再加盐酸普鲁卡因使之

溶解。加入0.1mol/.的盐酸溶液调节p14.0-4.5,再加水至足量,搅匀,滤过分装于中性

玻璃容器中,封口灭菌。

   本品为局部麻醉药,用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉

【注解】(1)本品为酯类药物,易水解,应调节在适宜pH范围,灭菌温度不宜过高

时间不宜过长

(2)氯化钠用于调节渗透压,也具有增加药物稳定性的作用

(3)影响本品稳定性的因素有光、空气及铜、铁等金属离子均能加速本品分解

(4)极少数患者对本品有过敏反应,故用药前询问患者过敏史或需做皮内试验。

例 6-4 醋酸可的松注射粉液

【处方】醋酸可的松微晶25g,硫柳汞0.01g,氯化钠3g,聚山梨酯-801.5g,CMC

Na5g,注射用水加至1000ml

【制法】(1)取总量30%的注射用水,加硫柳汞、CMC-Na溶液,用布氏漏斗垫200

目尼龙布滤过,得溶液A密闭备用。

(2)氯化钠溶于适量注射用水中,经G4号垂熔玻璃漏斗滤过得溶液B

(3)将溶液A置水浴中加热,加溶液B及聚山梨酯-80搅匀,使水浴沸腾,加醋酸可

的松,搅匀,继续加热30分钟

(4)取出冷至室温,加注射用水至足量,用200目尼龙布过滤两次,于搅拌下分装于

瓶内,盖塞轧口密封。用100℃、30分钟不断振摇下灭菌。

【注解】(1)混悬液型注射剂除无菌、pH、安全性、稳定性等与溶液型注射剂相同外

还应有良好的“适针性”和“通针性”。“适针性”是指产品从容器抽入针筒时不易堵塞与发泡,保证剂量正确的特性;“通针性”是指注射时能顺利进人体内。此外,药物的细度应控制在15μm以下,含15-20μm者不超过10%;混悬粒子在运输、贮存后不应增大,粒子沉降不能太快,沉降物易分散;在振摇和抽取时,药液无持久的泡沫

(2)将固体药物分散成粒度大小适宜、分散性良好的颗粒是制备混悬型注射剂的关

键;为防止微粒沉降、凝固、结块,常加人助悬剂、润湿剂,如CMC-Na、聚山梨酯。

(3)本处方中CMC-Na作为助悬剂,聚山梨酯-80作为润湿剂。

案例讨论

案例:维生素C注射液

处方:维生素C104g,依地酸二钠0.05g,碳酸氢钠49g,亚硫酸氢钠2g,注射用水加

至1000ml

讨论:处方中各成分的作用是什么?

解析:维生素C为主药,依地酸二钠为金属离子螯合剂,碳酸氢钠为pH调节剂,亚硫

酸氢钠为抗氧剂,注射用水为溶剂。