任务三  大容量注射剂工艺与制备

  大容量注射剂系指由静脉滴注输入体内的大剂量(除另有规定外,一般不小于100ml）注射液,也称为静脉输液,以下简称输液,通常包装在玻璃瓶或塑料输液瓶或袋中，不含抑菌剂。由于其用量大且直接进入血液,故质量要求更加严格,在生产过程中应采取各种措施防止微生物、微粒污染,确保安全。生产工艺与小容量注射剂有一定差异,以下主要以输液瓶生产线为例说明输液的生产工艺流程如图6-2所示。

  输液剂的生产已按工艺流程形成了生产联动线,药液的灌装、加塞、轧盖,应采用局

部单向流净化,洁净度要求为A/C或A/B级,为输液剂的质量提供保证。

(一)输液的分类

1.电解质输液 用以补充体内水分和电解质,调节酸碱平衡等。常用的有氯化钠注射

液、复方氯化钠注射液、碳酸氢钠注射液等

2.营养输液 常用于不能口服吸收的患者,主要包括糖类及多元醇类输液(如葡萄糖

注射液、甘露醇注射液等)、氨基酸类输液(如复方氨基酸注射液等)、脂肪类输液(如静脉脂肪乳注射液等)。

3.胶体输液这类输液是一种与血浆等渗的胶体溶液,可作代血浆使用,但不能代替全血应用。该类输液可较长时间地保持在循环系统中,增加血容量和维持血压,除符合注射剂有关质量要求外,不妨碍红细胞的携氧功能,易被机体吸收,不得在脏器组织中蓄积。如右旋糖酐注射液、羟乙基淀粉等

4.含药输液含治疗性药物的输液,可直接用于临床治疗,如替硝唑氯化钠注射液、硝酸异山梨酯葡萄糖注射液等。

(二)大容量注射剂的质量要求

  输液的质量要求与注射剂基本上是一致的,但由于输液一次注射量较大,故对无无热原及可见异物的要求更为严格;pH值应在保证制品稳定和疗效的基础上尽量与血浆相等或接近;渗透压应等渗或稍偏高渗;含量、色泽也应符合要求;不得添加抑菌剂,在贮存过程中质量稳定。

  静脉乳状液型注射液还必须符合下列要求:乳滴直径90%应在1μm以下,不得有大于5μm的液滴。

  血浆代用液还应符合下列要求:不妨碍血型试验,不妨碍红细胞的携氧功能,在血液中能保留较长时间,易被机体吸收,不在脏器组织中蓄积。

二、大容量注射剂的容器和包装材料

  大容量注射剂的容器有玻璃瓶、塑料瓶和塑料袋三种,除此之外,还应有密封件和铝盖。

1.玻璃瓶  是传统输液容器,材质为硬质中性玻璃,具有透明度好,耐压耐高温,瓶体不变形,气密性好等优点,但其缺点在于重量、体积较大,运输不便;生产时能耗大、成本高;可反复利用,增加了交叉污染机会,回收处理不便。

2.塑料瓶  材料一般为聚乙烯(PET)、聚丙烯(PP),随着国内塑料瓶生产设备及配套的灭菌、灌装设备的国产化,现已广泛使用。此种输液瓶耐腐蚀,具有重量轻、不易破损,机械强度高、化学稳定性好等优点,有利于长途运输;自动化程度高,一次成型,生产过程中制瓶与灌装可在同一生产区域,甚至在同一台机器进行,瓶子只需用无菌空气吹洗,无需洗涤直接进行灌装;一次性使用,避免了旧瓶污染和交叉污染的情况。但透明度不如玻璃瓶,不利于输液澄明度检查;热稳定性较玻璃瓶差;此外,与玻璃瓶一样,均属于半开放式的输液方式,使用过程中需建立空气通路,外界空气进入瓶体形成内压才能使药液顺利滴出,空气中的微生物及微粒仍可通过空气针进入输液,增加了输液过程中的二次污染。

3.塑料袋  有PVC软袋和非PVC软袋两种类型。因PⅤC软袋中含有的增塑剂邻苯二甲酸-2-乙基已酯(DEHP)和未聚合的聚氯乙烯单体(VCM)会在长期放置过程中逐渐迁移进入药液中,对人体产生毒害。目前已禁止生产使用PVC输液塑料软袋。非PVC软袋全称为非PVC多层共挤输液袋，制备材料不采用聚氯乙烯(PVC)，是目前较为理想的输液形式,代表最新国际发展趋势。制袋过程中不使用增塑剂,为输液软袋的安全使用提供了保障,膜材易于热封、弹性好抗冲击,温度耐受范围广,既耐高温可在121℃下灭菌,又抗低温(-40℃);透明度高,利于澄明度检查;化学惰性、药物相容性好，

  适宜包装各种输液;生产工艺简单、自动化程度高;临床输液时软袋可完全自收缩,实现全封闭式输液,避免了输液时的二次污染,输液安全性高。由于制膜工艺和设备较复杂,膜材以及专用的制袋、灌封设备多为进口,价格高昂,因此其生产成本高于其他包装技术。

4.密封件  大容量注射剂常用的密封件为卤化丁基胶塞和聚异戊二烯垫片。①卤化丁基胶塞主要为氯化和溴化丁基胶塞,阻湿性能低,具有化学和生物学稳定性,针刺时自密封性能好,耐热、耐臭氧等。②聚异戊二烯垫片弹性比丁基胶塞好,耐穿刺效果好,多用于输液剂塑料包装中。

5.铝盖和铝塑组合盖 常家形式有两件组合型、三件组合型、拉环型等。

拓展阅读

多室袋输液

  非PVC软袋可以制作成单室、双室或多室输液,以满足临床需要。非PVC多室软袋可以有多个腔室,不同的药物被装在不同的腔室,腔室与腔室之间为虚焊,使用时通过挤压,虚焊处在一定压力下被挤压开,各腔室中的药物被混合在一起。此种包装形式杜绝了临床配药时的交叉污染,减轻劳动强度,有利于提高用药的安全性。目前,多室输液软袋已成为输液行业的发展方向,应用前景非常广阔。

三、大容量注射剂的制备

(一)输液的工艺过程和操作要点

  1.配制  原辅料的质量好坏,对输液质量影响较大,原料应选用优质注射用原料。配液必须用新鲜的注射用水,注意控制注射用水质量,特别是热原、pH值等。配制时,根据处方按品种进行,必须严格核对原辅料的名称、重量,规格等。采用浓配法,通常加入活性炭在45-50℃保温20~30分钟,活性炭分次加比一次加效果好。所用器具、设备及处理方法等基本与小容量注射剂相同,应避兔热原污染,特别是管道阀门等部位,不得遗留死角。

  2.滤过  输液的滤过与安瓶注射剂相同,滤过多采用加压滤过法。为提高产品质量，目前生产多采用“粗滤-精滤一终端过滤”三级过滤:常先以钛滤棒脱碳过滤,再分别以0.45μm和0.22μm的滤膜滤过,有效控制药液中的微粒及微生物污染水平,滤液应按中间体质量标准进行检查,合格后方能灌装。

  3.灌封  输液的灌封分为灌注药液、塞胶塞、轧铝盖等三步。采用局部层流,严格控制洁净度(A/B或AC级)。药液维持50℃较好。大量生产多采用自动转盘式灌装机、自动加塞机和自动落盖轧口机等组成联动生产线,完成整个灌封过程。灌封过程中,应剔除轧口不紧松动的输液。

  4.灭菌  灌封后的输液应及时灭菌,从配液到灭菌以不超过4小时为宜。输液灭菌常用的热压灭菌柜有蒸汽式和水浴式两种,使用时合理选用。根据药液中原辅料的性质,选择不同的灭菌方法和时间,一般采用116℃.40分钟或121℃、15分钟。按照热压灭菌柜的标准操作进行。塑料袋装输液一般采用109℃、45分钟灭菌,灭菌设备还应具有加压装置，以免爆破。但无论采用何种灭菌温度和时间参数,都必须进行验证,证明所采用的灭菌工艺和监控措施在日常运行过程中能确保物品灭菌后的SAL≤10。,按灭菌后的效果FD>8分钟进行验证,一般要保证F≥12。

  5.包装  输液经质量检验合格后,应立即贴上标签,标签上应印有规格、品名、批号、生产日期等,以免发生差错。贴好标签后装箱,封好,送入仓库。包装箱上应印有规格、品名、生产厂家等项目。

(二)大容量注射剂存在问题及解决方法

输液生产中存在的主要问题是可见异物和微粒问题、染菌和热原反应。

  1.可见异物(澄明度)与微粒问题 注射液特别是输液中异物与微粒污染所造成的危害,已引起人们的普遍关注。较大的可造成局部循环障碍,引起血管栓塞;微粒过多,造成局部堵塞和供血不足,组织缺氧而产生水中和静脉炎等。微粒包括炭黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、黏土、玻璃屑、细菌、真菌等。微粒产生的原因是多方面的。①空气洁净度不够。②工艺操作中的问题。③胶塞④原辅料质量影响。宜针对产生原因采取相应措施。

  2.染菌  染菌的输液会出现霉团、云雾状、浑浊,产气等现象,也有些外观上无任何变化。如果使用这种输液,会引起脓毒症、败血症、内毒素中毒甚至死亡,染菌原因主要在于生产过程中严重污染、灭菌不彻底、瓶塞松动不严等,有些放线菌140℃灭菌15-20分钟才能杀死营养类输液,细菌易生长繁殖,即使经过灭菌,由于有大量的尸体存在,仍会引起致热反应。所以,生产时要尽量减少制备过程中的污染,控制染菌水平,按经验证的灭菌条件严格灭菌,严密包装。

  3.热原反应  热原污染途径及除去方法可详见热原项下。生产过程中进行全程控制。使用经灭菌的一次性全套输液器,有利于解决使用过程中热原污染。

四、大容量注射剂的质量评价

  1.可见异物  可见异物按《中国药典》(2015年版)可见异物检查法(通则0904)进行规定检查,应符合规定。生产时与小容量注射剂一样也可采用利用光散射原理的自动灯检仪进行逐瓶检测,以提高质量均一性,减少人为影响。

  2.不溶性微粒检查  由于肉眼只能检出50μm以上的粒子,在可见异物检查合格后,静脉用注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液等,还需通过不溶性微粒检查,控制不溶性微粒大小及数量。常用的有显微计数法和光阻法。当光阻法测定不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时,应以显微计数法进行测定,并以显微计数法的测定结果作为判断依据。具体按《中国药典》(2015年版)不溶性微粒检查法(通则0903)检查。

  光阻法测定原理当液体中的微粒通过一窄细检测通道时,与液体流向垂直的人射光由于被微粒阻挡而减弱,因此由传感器输出的信号降低,这种信号变化与微粒的截面积大小相关。黏度过高或易析出结品的制剂,以及进入传感器时易产生气泡的制剂不适用本法。显微计数法是将药液用微孔滤膜滤过,然后在显微镜下对微粒的大小和数目进行计数的方法。

  (1)光阻法结果判定  ①标示装量为10ml或100ml以上的静脉用注射液除另有规定外,每lml中含10μm及10μm以上的微粒数不得过25粒,含25μm及25μm以上的微粒数不得过3粒。②标示装量为100m以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末、注射用浓溶液及供注射用无菌原料药除另有规定外,每个供试品容器(份)中含10μm及10μm以上的微粒数不得过6000粒,含25μm及25μm以上的微粒数不得过600粒。

  (2)显微计数法结果判定①标示装量为100ml或100ml以上的静脉用注射液除另有每1ml中含10μm及10μm以上的微粒数不得过12粒,含25μm及25μm以上的微粒数不得过2粒。②标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末、注射用浓溶液及供注射用无菌原料药除另有规定外,每个供试品容器(份)中含10μm及10μm

以上的微粒数不得过3000粒,含25μm及2μ5m以上的微粒数不得过300粒。

3.其他  包括装量、热原、无菌、pH值以及含量测定等项,均应符合药典规定。

五、大容量注射剂的处方实例

例6-5 5%葡萄糖注射液

处方】葡萄糖50g,1%盐酸适量,注射用水加至1000ml

【制法】取处方量葡萄糖投入煮沸注射用水中,使成50%-60%的浓溶液;加盐酸调PH为3.8~4.0;加活性炭0.1%(g/ml),混匀,煮沸10分钟,冷至40-50℃搅拌10分钟,趁热滤过脱炭;滤液加注射用水至全量;测定含量、PH合格后,反复滤至澄明;灌封，115℃热压灭菌30分钟。

【注解】(1)5%葡萄糖注射液,具补充体液、营养、强心、利尿、解毒作用,用于大量失水,血糖过低等症。

(2)葡萄糖注射液有时产生云雾状沉淀,一般是由于原料不纯或滤过时漏炭等原因造成,解决办法是采用浓配法,滤膜滤过,加入适量盐酸,中和胶粒上的电荷,加热煮沸使原料中的糊精水解,蛋白质凝聚,并加入活性炭吸附滤过除去杂质。

(3)葡萄糖注射液易变黄和pH下降,因葡萄糖在酸性溶液中易分解生成5-羟甲基呋甲醛聚合生成有色物质,所以应注意严格控制灭菌温度与时间,灭菌完毕后应立即降温，并应调节溶液pH在3.8~4.0较为稳定。