任务一固体制剂简介

一、概述

  固体制剂系指以固体形态存在的各种制剂,包括散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂膜剂等,是目前新药开发或临床使用中的首选剂型,在市场中的占有率高达70%以上。该类剂型具有以下特点。

 (1)相比液体制剂而言,固体制剂的物理、化学稳定性好

 (2)对于生产制备而言,固体制剂生产成本较低,工艺流程较为简单

 (3)服用与携带方便。

 同时,固体制剂也存在一定的缺点

 (1)在生产制备过程中因有粉碎、筛分、混合操作,易造成粉尘飞扬,不利于劳动保护。

 (2)在质量控制方面,易存在含量不均匀的问题。

 (3)在吸收方面,相比于液体制剂,生物利用度较低。

二、固体制剂的溶出

  固体制剂的主要给药途径是口服给药,口服后药物需经过以下过程。固体制剂→崩

解(或分散)→溶解→经生物膜吸收。即固体制剂首先要崩解或分散成细小颗粒,药物

溶解到胃肠液中,经过胃肠道上皮细胞膜吸收后进入血液循环,然后才能发挥药效。因此,药物从制剂中的溶出速度对药物起效的快慢、作用的强弱和维持时间的长短等有着重要的影响。

1.溶出速度  溶出速度是药物在单位时间内、特定的溶解介质中溶解的量。溶出过程包括两个连续的阶段,即药物首先从固体表面溶解出来,然后在扩散或对流的作用下进入溶液中。固体制剂中药物的溶出是吸收的前提,尤其是难溶性药物,溶出速度直接影响其吸收速度、起效快慢。因此,在固体制剂中,药物的药效与溶出速度密切相关,是控制和评定药品质量的重要指标之一。

2.影响溶出速度的因素  固体药物的溶出速度及其影响因素可以用 Noyes- Whitney方程式(8-1)来描述。

    dC/dt=k_DA(C_s-C_t)

式中,dC/da为药物的溶出速度;K为溶出速度常数;S为固体粒子的表面积;C.为固体药物的溶解度;C为t时刻药物在总溶液中的浓度。

在漏槽条件下,C-90,式(8-1)可以简化为式(8-2)。

由以上公式得出,药物在固体制剂中的溶出速度与溶出速度常数K、固体药物粒子的表面积S、药物的溶解度C.成正比。

因此,增加固体制剂溶出速度的有效措施包括以下几个方面:减小粒径、增加固体粒子的表面积和增加药物的溶解度。

三、粉体的基本知识

粉体( powder)是无数个固体粒子的集合体,粉体学( micromeritics)是研究粉体的基本性质及其应用的科学。粉体的本质是固体,但又具备液体和气体的某些性质,如具有流动性、充填性、压缩成形性等,因此常把粉体视为第四种物态来进行研究。粉体学是药剂学的基本理论之一,对制剂的处方设计、制备生产、质量控制、包装等都有重要的指导意义。

  (一)粉体粒子的大小

   粉体中粒子的大小范围很宽,制剂中常用的粒子范围在几微米到十几毫米之间,通常所说的“粉”“粒”都属于粉体的范畴,小于100um的粒子通常叫“粉”,大于100μm的粒子叫“粒”。粒子大小是决定粉体其他性质的最基本的性质,粒子大小不同,其溶解速度、吸附性、附着性以及粉体的密度、孔隙率、流动性等也会明显不同。

   1.粒子径  粒子大小可以用粒子径表示,由于粉体中各粒子形状很不规则,很难用描述规则物体的特征长度来表示其大小,为了适应生产和研究的需要,科学工作者根据测定方法的不同提出了一些表示粒径的方法,需要注意的是,测定方法不同,物理意义不同,测定值也不相同。

  (1)几何学粒径(geometric diameter)根据几何学尺寸定义的粒子径,见图8-1。一般用显微镜法测定。近年来计算机的发展为几何学粒子径提供了快速、方便、准确的测定方法。

  (2)筛分径( sievingdiameter)又称细孔通过相当径,是用筛分法测得的直径。当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网时,粗细筛孔直径的算术或几何平均值称为筛分径。

  (3)沉降速度相当径(settling velocity diameter)亦称 Stocks径或有效径( effect diareter),是用沉降法求得的粒径,用与被测粒子具有相同沉降速度的球形粒子的直径来表示。常用于测定混悬剂的粒径。

  2.粒度分布  研究粉体性质时不仅要知道粉体粒子的大小,还要了解某一粒径范围内粒子所占的百分率,这就是粒度分布,反映粒子大小的均匀程度。由于粒子大小是决定粉体其他性质的最基本的性质,粒子大小越均匀,粉体的性质就越均一。因此,了解粉体的粒度分布对制剂的制备和质量控制具有重要意义。粒子群的粒度分布可以用表格、绘图和函数等形式表示。

  频率分布( frequency size distribution)与累积分布( cumulative size distribution)是粒度分布的常用表示方式。如果用图形的方式表示,频率分布是用一定粒度范围内粒子数目或重量的百分率(称频率)为纵坐标,粒径为横坐标,把一定粒度范围内粒子频率绘成直方图,根据直方图的高低,做平滑曲线,此曲线称频率分布图;累积分布是将小于或大于某粒径的粒子在全粒子群中所占的百分数为纵坐标,粒径为横坐标作图得到,见图8-2。

(二)粉体的流动性

   流动性是粉体的重要性质之一。粉体的流动性对于散剂、颗粒剂分剂量的准确性以及囊剂的装量差异、片剂的重量差异等影响较大,良好的流动性是保证产品质量的重要因素。

  粉体流动性的表示方法有如下三种。

  1.休止角 休止角是静止状态下粉体堆积层的自由斜面与水平面形成的夹角,用θ表示,如图8-3所示。θ越小说明粉体粒子间摩擦力越小,即休止角越小,流动性就越好。一般认为0≤30°时流动性好,e≤40°时可以满足生产过程中流动性的需求。虽然休止角是检验粉体流动性好坏的最简便方法,但测量方法不同所得数据有所不同,重现性较差因此不能把它看作粉体的一个物理常数。

  2.流出速度  流出速度是将一定量的粉体装入漏斗中,测定粉体从漏斗中全部流出所需的时间,流出时间越短,流动性越好。

  3.压缩度  将一定量的粉体轻轻装入量筒后测量最初最松堆体积Vo,采用轻敲法使粉体处于最紧状态,测量此时的堆体积V,计算最松堆密度p₀与最紧堆密度p_f,按照式(8-3)计算出粉体的压缩度。

压缩度是粉体流动性的重要指标,其大小反映粉体的团聚性、松软状态。压缩度20%下时流动性较好,压缩度增大时流动性下降,当压缩度达到40%~50%以上时粉体很容器中自动流出。

拓展阅读

         流动性的影响因素与改善方法

  粒子间存在多种作用力如范德华力、黏着力、摩擦力、静电力等,这些作用阻碍粒子的自由流动,降低粉体的流动性,影响固体制剂的制备过程和质量控制影响流动性的主要因素及改善措施有以下几点。

  1.粒子大小  一般粉状物料流动性差,颗粒状物料流动性好,这是因为粒径

增大,粒子间接触点数减少,相互作用降低,因而流动性增加。在制剂生产中制粒是增大粒径,改善流动性的有效方法。

 2.粒子形态和表面粗糙度  各种形状的粒子中以球形粒子相互间接触点数最少,因而流动性较好。此外,粒子表面越粗糙,相互间摩擦力越大,流动性越差,可以通过加入适量助流剂如滑石粉、微粉硅胶等加以改善,助流剂多为细腻的粉末可以填入粒子粗糙表面的凹面形成光滑表面,减少阻力,提高流动性。

  3.含湿量  粉体的吸湿作用会使粒子表面吸附一定量的水分,增加粒子间的黏着力,通过适当的干燥有利于减少这种作用力,改善流动性。