任务一 片剂生产基础知识

一、概述

  片剂是最常用的剂型之一。《中国药典》（2015年版）一部收载的制剂中，片剂有300余种二部收载的制剂中，片剂有600余种。随着近几十年来，国内外药学工作者对片剂成型理论、崩解溶出机理以及各种新型辅料的不断研究，片剂的生产技术和加工设备也得到了很大的发展。全粉末直接压片、流化喷雾制粒、全自动高速压片机、全自动程序控制高效包衣机等新技术、新工艺和新设备已经广泛地应用于国内外的片剂生产实践，从而使片剂的品种不断增多，质量也得到了很大的提高。

  片剂是原料药物或与适宜的辅料制成的圆形或异形的片状固体制剂。其有以下几方面特点。①质量稳定、分剂量准确、含量均匀。②体积小，携带、使用方便。③片剂便于机械化生产，产量高、成本低、应用广泛。④可通过各种制剂技术工艺制成各种类型的片剂，如包衣片、分散片、缓释和控释片、多层片等，达到肠溶、速效、长效、缓控释等目的，能适应治疗与预防用药的多种要求。

  但片剂也有一定的缺点。如幼儿及昏迷患者不易吞服；贮存过程往往使片剂变硬，崩解时间延长；受工艺影响，有些片剂的溶出度和生物利用度相对较低等。

二、片剂的分类

  片剂以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片与口崩片等。

  1.含片  系指含于口腔中缓慢溶化产生局都或全身作用的片剂。含片中的原料药物一般是易溶性的，主要起局部消炎、杀菌、收敛、止痛或局部麻醉等作用。

  2.舌下片  系指置于舌下能迅速溶化，药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的片剂。舌下片中的原料药物应易于直接吸收，主要适用于急症的治疗。

  3.口腔贴片  系指粘贴于口腔，经黏膜吸收后起局部或全身作用的片剂。口腔贴片应进行溶出度或释放度检查。

  4.咀嚼片  系指于口腔中咀嚼后吞服的片剂。咀嚼片一般应选择甘露醇、山梨醇、蔗糖等水溶性辅料作填充剂和黏合剂。咀嚼片的硬度应适宜。

  5.分散片  系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。分散片中的原料药物应是难溶性的。分散片可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。分散片应进行溶出度和分散均匀性检查。

  6.可溶片  系指临用前能溶解于水的非包衣片或薄膜包衣片剂。可溶片应溶解于水中，溶液可呈轻微乳光。可供口服、外用、含漱等用。

  7.泡腾片  系指含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可产生气体而呈泡腾状的片剂。泡腾片中的原料药物应是易溶性的，加水产生气泡后应能溶解。有机酸一般用枸橼酸、酒石酸、富马酸等。

  8.阴道片与阴道泡腾片  系指置于阴道内使用的片剂。阴道片和阴道泡腾片的形状应易置于阴道内，可借助器具将阴道片送人阴道。阴道片在阴道内应易溶化、溶散或融化、崩解并释放药物，主要起局部消炎杀菌作用，也可给予性激素类药物。具有局部刺激性的药物，不得制成阴道片。阴道片应进行融变时限检查，阴道泡腾片还应进行发泡量检查。

  9.缓释片  系指在规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的片剂。缓释片应符合释制剂的有关要求并应进行释放度检查。

  10.控释片  系指在规定的释放介质中缓慢地恒速释放药物的片剂。控释片应符合控释制剂的有关要求并应进行释放度检查。

  11.肠溶片  系指用肠溶性包衣材料进行包衣的片剂。为防止原料药物在胃内分解失效、对胃的刺激或控制原料药物在肠道内定位释放，可对片剂包肠溶衣。为治疗结肠部位疾病等，可对片剂包结肠定位肠溶衣。肠溶片除另有规定外，应进行释放度检查。

  12.口崩片  系指在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂。一般适合于小剂量原料药物，常用于吞咽困难或不配合服药的患者。可采用直接压片和冷冻干燥法制备。口崩片应在口腔内迅速崩解或溶解、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性。除冷冻干燥法制备的口崩片外，口崩片应进行崩解时限检查。对于难溶性原料药物制成的口崩片，还应进行溶出度检查。对于经肠溶材料包衣的颗粒制成的口崩片，还应进行释放度检查。采用冷冻干燥法制备的口崩片可不进行脆碎度检查。

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咀嚼片和泡腾片的正确使用

  因咀嚼片咀嚼破碎后药片表面积增大，利于药物的溶解和吸收，因而起效比普通片剂快。因此，服用组确片必须充分咀嚼，否则药效大打折扣。一些对胃刺激性较大的咀嚼片吞服还可能造成胃黏膜的损伤。

  泡腾片是含有泡腾剂碳酸氢钠和有机酸的片剂，遇水会产生形成大量气泡，使片剂迅速崩解和融化，起效迅速。这些剂型均不可直接吞服。

三、片剂的质量要求

  为了保证得到质量稳定、疗效可靠的片剂，《中国药典》（2015年版）四部制剂通则要求片剂的生产与贮藏期间应符合下列规定。

  （l）原料药物与辅料应混合均匀。含药量小或含毒、剧药的片剂，应根据原料药物的性质采用适宜方法使其分散均匀。

  （2）凡属挥发性或对光、热不稳定的原料药物，在制片过程中应采取遮光、避热等适宜方法，以避免成分损失或失效。

  （3）压片前的物料、颗粒或半成品应控制水分，以适应制片工艺的需要，防止片剂在贮存期间发霉、变质。

  （4）根据依从性需要，片剂中可加入矫味剂、芳香剂和着色剂等，一般指含片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片、口崩片等。

  （5）为增加稳定性、掩盖原料药物不良臭味、改善片剂外观等，可对制成的药片包糖衣或薄膜衣。对一些遇胃液易破坏、刺激胃黏膜或需要在肠道内释放的口服药片可包肠溶衣。必要时，薄膜包衣片剂应检查残留溶剂。

  （6）片剂外观应完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性，以免包装、运输过程中发生磨损或破碎。除另有规定外，非包衣片应符合片剂脆碎度检查法的要求。

  （7）片剂的微生物限度应符合要求。

  （8）根据原料药物和制剂的特性，除来源于动、植物多组分且难以建立测定方法的片剂外，溶出度、释放度含量均匀度等应符合要求。

  （9）除另有规定外，片剂应密封贮存。生物制品原液半成品和成品的生产及质量控制应符合相关品种要求。

四、片剂的处方组成

  片剂由两大类物质构成。一类是发挥治疗作用的药物，也就是我们所说的原料药（主药）。另一类是没有生理活性的物质，习惯上称为辅料。这里我们主要介绍片剂的辅料。

  在片剂中，辅料所起的作用主要是填充、黏合、崩解和润滑，有些片剂会加入着色剂、矫味剂等。辅料的选用直接影响片剂的制备和质量，选择辅料的一般原则有情性（无活性、不影响药效、不干扰含量测定、无相互作用）物质、性能突出、价格低廉等。因此，应当根据主药的理化性质和辅料的性质，结合具体的生产工艺，通过体内外实验，选用适宜的辅料。根据它们所起作用的不同，常将片剂辅料分成以下四大类。

  （一）填充剂

  填充剂是稀释剂和吸收剂的总称，其主要作用是增加片剂的重量或体积。为了应用和生产方便，片剂的直径一般不小于6mm，片剂总重一般都大于50mg，所以当药物的剂量低于50mg时，常需加人稀释剂方能成型。当片剂的药物含有油性组分时，需加入吸收剂吸收油性物，使保持“干燥”状态，以利于制成片剂。常用的填充剂有以下几种。

  1.水溶性填充剂  常用的有糖粉、乳糖、甘露醇等。

  (1)糖粉  是结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末，黏合力强，可用来增加片剂的硬度，并使片剂的表面光滑美观。但吸湿性较强，长期贮存会使片剂的硬度过大，崩解或溶出困难。除口含片或可溶性片剂外，一般不单独使用，常与淀粉、糊精配合使用。

  (2)乳糖  是一种优良的片剂填充剂，由牛乳清中提取制得，在国外应用非常广泛。无吸湿性、可压性好、性质稳定，与大多数药物不起化学反应，压成的药片光洁美观。但因价格较贵，在国内应用的不多。一般用淀粉、糊精、糖粉以一定比例的混合物代替。称为代乳糖。由喷雾干燥法制得的乳糖为非结晶乳糖，其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片使用。

  (3)甘露醇  是无臭的白色粉末或可自由流动的细颗粒，其甜度约为蔗糖的一半并与葡萄糖相当，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无沙砾感，因此较适于制备咀嚼片，价格稍贵，常与蔗糖配合使用。

  2.水不溶性填充剂  常用的有淀粉、糊精、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙等。

  （1）淀粉  是较常用的片剂辅料。常用玉米淀粉，它的性质稳定，与大多数药物不起作用，价格也比较便宜，吸湿性小、外观色泽好。淀粉的压缩成型性不好，若单独使用，会使压出的药片过于松散，故常与可压性较好的糖粉、糊精混合使用。

  （2）糊精  是淀粉水解中间产物的总称，水溶物约为80%，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇。具有较强的黏性，使用不当会使片面出现麻点、水印或造成片剂崩解或溶出迟缓。

  （3）微晶纤维素（MCC）  是纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良好的可压性，有较强的结合力，可作为粉末直接压片的干黏合剂使用。国产微晶纤维素已在国内得到广泛应用，但其质量有待于进一步提高，产品种类也有待于丰富，片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。

  3.直接压片用填充剂  常用的有喷雾干燥乳糖、可压性淀粉等。可压性淀粉亦称预胶化淀粉，我国于1988年研制成功，现已大量供应市场。国产可压性淀粉是部分预胶化的产品（全预胶化淀粉又称为a-淀粉）。本品是多功能辅料，可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干黏合性，并有较好的崩解作用。亦可用于粉末直接压片。

  4.油类物质吸收剂  常用的是无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。其中较常用的是硫酸钙，硫酸钙性质稳定，无臭无味，微溶于水，与多种药物均可配伍使用，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用，但本品可干扰四环素的吸收。

  填充剂在使用过程中要注意吸湿性对制剂的影响，若填充剂使用量较大且容易吸湿，则既影响片剂的成型，又影响其分剂量，贮存期质量也难以保证。在实际生产过程中，要根据制剂工艺的需要选择合适的填充剂。

  （二）润湿剂和黏合剂

  润湿剂本身无黏性，但可润湿原辅料并诱发其黏性从而制成颗粒。当原料本事无黏性或黏性不足时，需加入黏性物质以便于制粒，这些黏性物质称为黏性剂黏性剂可以用其溶液，也可以用其细粉(干燥黏性剂)常用的润湿剂和黏性剂有如下几种。

  1.常用的润湿剂    常用的润湿剂有水和乙醇

  (1)水  一般应采用纯化水。当原辅料有一定粘性时，例如中药浸膏或含具有粘性物质的配方，加入水即可制成性能符合要求的颗粒。应用时由于物料往往对水的吸收较快，易发生润湿不均匀的现象，最好采用低浓度的淀粉浆和乙醇代替，以克服上述不足。

  （2）乙醇  当药物遇水能引起变质，或用水为润湿剂制成的软材太黏以致制粒困难，或制成的干颗粒太硬时，可选用适宜浓度的乙醇为润湿剂。随着乙醇浓度的增大，润湿后所产生的黏性降低，因此浓度要是原辅料的性质而定，一般为30%~70%。用中药浸膏制粒压片时，应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强黏性团块。

  2.常用的黏合剂    常用的黏合剂有以下几种。

  （1）淀粉浆  是将淀粉混悬于冷水中，加热使糊化（煮浆法），或用少量冷水混悬后再加沸水使糊化（冲浆法）而制成。常用的浓度是8%-15%，并以10%淀粉浆最为常用。若物料可压性较差，可适当提高淀粉浆的浓度到20%。也可根据需要适当降低淀粉浆的浓度，如氢氧化铝片即用5%淀粉浆作黏合剂。淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都是利用了淀粉能够糊化的性质。糊化后，淀粉的粘度急剧增大，从而可以作为片剂的黏合剂使用。

  (2)糖浆  是指蔗糖的水溶液，其黏性随浓度不同而改变，常用浓度为50%-70%（g/g）。本品有时与淀粉浆合用，以增强黏合力，有时也可将蔗糖粉末与原料混合后，再加水润湿制粒。

  (3)羧甲基纤维素钠（CMC-Na)   是纤维素的羧甲基醚化物，不溶于乙醇、三氯甲烷等有机溶剂，是常用的黏合剂。本品的取代度和聚合度适宜时，兼有促进片剂崩解的作用。用作黏合剂的浓度一般为l%~2%，其黏性较强，常用于可压性较差的药物，但应注意是否造成片剂硬度过大或崩解超限。

  (4)羟丙基纤维素（HPC）   是纤维素的羟丙基醚化物，其性状为白色粉末，易溶于冷水，加热至50℃可发生胶化或溶胀。本品既可做湿法制粒的黏合剂，也可作为粉末直接压片的干燥黏合剂。

  (5)羟丙基甲基纤维素（HPMC） 是一种最为常用的薄膜衣材料，因其溶于冷水成为黏性溶液，故亦常用其2%-5%的溶液作为黏合剂使用，压成的片剂外观、硬度均好，特别是药物的溶出度好。

  (6)甲基纤维素（MC）和乙基纤维素（EC）  二者分别是纤维素的甲基或乙基醚化物。甲基纤维素具有良好的水溶性，可形成黏稠的胶体溶液而作为黏合剂使用。但应注意当蔗糖或电解质达到一定浓度时本品会析出沉淀。乙基纤维素不溶于水，但在乙醇等有机溶剂中的溶解度较大，并因其浓度的不同而产生不同强度的黏性，可作为对水敏感药物的黏合剂。乙基纤维素对片剂的崩解和药物的释放有阻滞作用，利用这一特性。可通过调节乙基纤维素或水溶性黏合剂的用量改变药物的释放速度，用作缓、控释制剂的黏合剂。

  (7)聚维酮（PVP)  根据分子量不同而分为若干种规格，可根据需要选择。可溶于水，常用其适宜浓度水溶液作为粘合剂，其用量占片剂总量的0.5%～2%。也可溶于乙醇，并可用其醇溶液为润湿剂，因此较适用于对水敏感的药物。也适用于疏水性药物，既有利于润湿药物易于制粒，又因改善了药物的润湿性而有利于药物溶出。

  （8）其他黏合剂  5%～20%明胶水溶液，其黏性强，适于不宜制粒的原料。但本品使用不当易使制成的片剂崩解缓慢。阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙二醇等也可用作黏合剂，近年于新的优质黏合剂的推广应用，该辅料已较少使用。

  （三）崩解剂

  崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，除了缓、控释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应加人崩解剂。由于它们具有很强的吸水膨胀性，能够瓦解片剂的结合力，使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒，实现片剂的崩解，所以十分有利于片剂中主药在体内的溶解和吸收。

   1.常用崩解剂    常用的崩解剂有以下几种。

  （1）干淀粉    是最常用的一种崩解剂，含水量在8%以下，用量一般为配方总量的5%~20%，其崩解作用较好。因其压缩成型性不好，故本品用量不宜太多。对不溶性药物或微溶性药物较适用。有些药物如水杨酸钠、对氨基水杨酸钠可使淀粉胶化，故可影响其崩解作用。在生产过程中一般采用外加法、内加法或内外加法来达到预期的效果。

  （2）羧甲基淀粉钠（CMS-Na)    由淀粉经醚化而制成，常用其钠盐。本品为白色至类白色的粉末，流动性良好，有良好的吸水性，吸水后其体积大幅度增大，具有良好的崩解性能。具有较好的压缩成型性，既可用内加法，也可用外加法加入，既适用于不溶性药物，也适用于水溶性药物的片剂。

  （3）低取代羟丙基纤维素（L-HPC） 这是国内近年来应用较多的一种崩解剂。由于具有很大的表面积和孔隙率，所以有很好的吸水速度和吸水量，其吸水溶胀性较淀粉强。崩解后颗粒也比较细小，在有利于药物溶出方面远优于淀粉。一般用量为2%~5%。

  （4）交联羧甲基纤维素钠（CCNa)  是交联化的纤维素羧甲基醚（大约有70%的羧

基为钠盐型）。虽为钠盐，因为有交联键的存在，不溶于水，但可吸水并有较强的膨胀作用，其崩解作用优良。当与羧甲基淀粉钠合用时，崩解效果更好，与干淀粉合用时崩解作用会降低。

  （5）交联聚维酮（PVPP） 即交联聚乙烯吡咯烷酮，是乙烯基吡咯烷酮的高分子量交联物。为白色易流动的粉末，在水中不溶，但可以迅速溶胀，吸水速度快，为性能优良的崩解剂。用作崩解剂时，崩解时间受压力的影响较小。

  2.泡腾崩解剂  是专用于泡腾片的特殊崩解剂，由碳酸氢钠和有机酸组成，最常用的酸是枸橼酸。遇水时，能连续不断地产生二氧化碳气体，使片剂在几分钟之内迅速崩解。含有这种崩解剂的片剂，应妥善包装，避免受潮造成崩解剂失效。

  3.其他崩解剂  ①海藻酸钠及海藻酸的其他盐类都有较强的吸水性，也有崩解作用。②可压性淀粉为多功能辅料，处方中含量较多时，制成的片剂可快速崩解。③离子交换树脂也可作崩解剂。④表面活性剂可以改善疏水性片剂的润湿性，使水易于渗入片剂，因而可以加速某些含有疏水性药物片剂的崩解。常用的表面活性剂有泊洛沙姆、蔗糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠以及聚山梨酯80等。其中十二烷基硫酸钠对黏膜有刺激作用，聚山梨酯80为液态，加入量应控制并应先用固体粉末吸收或与润湿剂混溶后制粒。

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崩解剂得加入方法与选用注意事项

  片剂中加入崩解剂的方法有三种：内加法、外加法、内外加法。一般采用外加法，即压片前将崩解剂与颗粒混匀。内加法是将崩解剂与处方中其他组分混合均匀后制粒。用内外加法时，加入50%~75%的崩解剂于颗粒内部，25%~50%加在干颗粒外。通常崩解剂采用内外加法崩解更完全。 

  含片、舌下片、植入片、缓控释片不加崩解剂。难溶于水、口服吸收差、生物利用度低的药物以及含有没膏的中药片剂，通常选用高效崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等。预制得溶液片，需选用水溶性崩解剂，如泡腾片选用泡腾崩解剂，非泡腾片选用可溶性淀粉等水溶性崩解剂。

  （四）润滑剂

  润滑剂使压片时能顺利加料和出片，并减少粘冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间摩擦力，使片面光滑美观。

  1.润滑剂的主要作用  ①助流作用，可降低颗粒间或粉末间的摩擦力，增加颗粒或粉末的流动性，改善颗粒的填充，减少片重差异。②抗黏着作用，可防止压片时物料黏着于冲头和冲模表面引起“粘冲”，并使片剂表面光洁。③润滑作用，主要增加颗粒间的滑动性，降低颗粒间以及颗粒与冲头和模孔壁间的摩擦力，保证压片时压力分布均匀，防止裂片。

  2.常用的润滑剂    常用的润滑剂有以下几种。

  （1）硬脂酸镁   为常用的疏水性润滑剂，用量为0.1%-1%，易与颗粒混匀，附着性好，压片后片面光洁美观，但助流性较差。用量大时，由于其具有硫水性，会造成片剂的崩解或溶出迟缓。另外，本品因含有碱性杂质，不宜与乙酰水杨酸、某些抗生常药物及多数有机盐类药物合用。

  （2)滑石粉   国内最常用的助流剂，它可将颗粒表面的凹陷处填满补平，减低颗粒表面的粗糙性，从而降低颗粒间的摩擦力、改善颗粒流动性。与多数药物不起作用，价格低廉，但其附着力差且比重大，易与颗粒分离，用量一般为0.1%-3%，最多不超过5%。

  （3）微粉硅胶   又称胶态二氧化硅，是由四氯化硅经气相水解而制得，可用作粉末直接压片的助流剂，为优良的片剂助流剂。流动性好，亲水性强，对药物有吸附作用，特别适宜于油类和浸膏类药物。其助流作用及用量与其比表面积有关，常用量为0.1%~0.3%。因其价格较贵，在国内的应用尚不够广泛。

  （4）氧化植物油   本品是以喷雾干燥法制得的粉末，是润滑性能良好的润滑剂。应用时，将其溶于轻质液体石蜡或己烷中，然后将此溶液喷于颗粒上，以利于均匀分布。凡不宜用碱性润滑剂的品种，都可用本品代替。

  (5）聚乙二醇（PEG)和月桂醇硫酸镁   二者皆为水溶性润滑剂的典型代表。前者主要使用PEG4000和PEG6000（皆可溶于水），制得的片剂崩解溶出不受影响。月桂醇硫酸镁为目前正在开发的新型水溶性润滑剂。

  3.润滑剂的加入方法    润滑剂一般于制粒后压片前加入。润滑剂的加入方法有三种。一是直接加到待压的干颗粒中，此法不能保证分散混合均匀；二是用60目筛筛出颗粒中部分细粉，与润滑剂充分混匀后再加到干颗粒中混匀；三是将润滑剂溶于适宜的溶剂中或制成混悬液或乳浊液，喷入颗粒中混匀后将溶剂挥发，液体润滑剂常用此法。目前生产上多采用第二种方法，能将润滑剂和颗粒充分混匀。

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药剂辅料

  根据“辅料”的词义分析，可简单理解为辅助材料。但需要强调的是绝不能把药剂辅料理解为制造和调配药物制剂可有可无的辅助材料，而应理解为必不可少的辅助材料。之所以仍然沿用“辅料”，而不用“必需品”，是因为我国已习惯于使用“辅料”一词。药剂辅料是药物制剂存在的物质基础，能改变药物的给药途径和作用方式，可增强主药的稳定性、延长药剂的有效期，能使主药的理化性质向人们需要的方向发展，能增强主药的疗效、降低药物的毒副作用等。在不同的剂型中辅料有不同的习惯叫法，比如在液体制剂叫作附加剂，在固体制剂中叫作辅料，在软膏剂、栓剂中叫作基质，在膜剂中叫作成膜材料等。