任务二   片剂的生产技术

  片剂的制备是将药物与辅料混合后，将其填充于一定形状的模孔内，经加压而制成片状的过程。根据制粒方法和对物料处理方法不同分可为制粒压片、直接压片和空白颗粒压片。为了能顺利地压出合格的片剂，原料一般都需要经过预处理或加工，使其具有良好的流动性和可压性。

一、湿法制粒压片

  湿法制粒压片工艺，适用于受湿和受热不起变化的药物。工艺流程如图10-1所示。

 （一）原辅料的预处理

  压片过程中所用的原、辅料均应符合有关标准，在使用前必须经过鉴定、含量测定、干燥、粉碎、过筛等处理。要求原辅料粉末细度一般在80-100目左右，对毒剧药、贵重药及有色泽的原料则要求更细，以便于混合均匀。片剂的疗效与片剂中药物的溶出度有关，对于溶解度很小的药物，必要时可经微粉化处理使粒径减小（如<5um)以提高溶出度。片剂的疗效也与晶型等有关，必要时应鉴定其品型。多数药用辅料是高分子材料，应选择合适的型号和规格。例如纤维素衍生物的取代度、黏度等。由于片剂生产过程主要为物理过程，因此应控制某些辅料如崩解剂、润滑剂等的物理性质，如粒度和粒度分布等。处方中各组分用量差异大时，应采用等量递加法或溶剂分散法以保证混合均匀。

 （二）称量与混合

  根据处方量分别称取原辅料。由于粉末的色泽、粗细和比重的不同，可采用适宜的方法使之充分混合。毒剧药或微量药物应取120-150目的细粉，用等量递加法进行混合。处方中的一些挥发性药物或挥发油应在颗粒干燥后加入，以免受热损失。大量生产可采用混合机、混合简或气流混合机进行混合。

  （三）制颗粒

  压片前一般应将原、辅料混合均匀并制成颗粒，其主要目的是保证片剂各组分处干均匀混合状态。制成密度均一的细颗粒，使其具有良好的流动性和可压性、以保证片剂的重量差异符合要求且具有足够的硬度。湿法制粒的方法有挤压制粒、流化床制粒、高速混合制粒、喷雾干燥制粒等。（详见项目四）

  湿颗粒的粗细和松紧须视具体品种加以考虑。如磺胺密啶片片形大，颗粒应粗大些；核黄素片片形小，颗粒应细小。吸水性强的药物如水杨酸钠，颗粒宜粗大而紧密。凡在干颗粒中需加细粉压片的品种，其湿颗粒宜紧密，如复方阿司匹林片。凡用糖粉、糊精为辅料的产品其湿颗粒宜较松细。

  湿颗粒的检查目前尚无科学方法，亦多凭经验检查，通常以湿颗粒置于手掌簸动应有沉重感，细粉少、湿颗粒大小整齐、色泽均匀，无长条者为宜。

  （四）颗粒的干燥

  湿颗粒制成后，应尽快干燥，放置过久湿颗粒易结块或变形。干燥温度一般以50-60℃为宜，如洋地黄片、含碘喉症片等因温度过高可引起颗粒变色和药物变质。对热稳定的药物如磺胺嘧啶等干燥温度可适当提高到80~l00℃，以缩短干燥时间。一些含结品水的药物，如硫酸查宁等的干燥温度不宜过高，时间不宜长，以免失去过多结品水，使颗粒松脆而造成压片困难。

  干燥设备的类型较多，生产中常用的有烘箱（图10-2）、烘房及沸腾干燥器。

  根据目前的生产实践经验，流化床干燥法可用于一般湿颗粒的干燥，但有些片剂要求干颗粒坚实完整，故此法不适用。与烘箱干燥相比较，使用流化床干燥后的干颗粒中细颗粒比例高一些，但细粉比例并不高。

  干颗粒的质量与原辅料的物理性状、处方组成或压片设备等有关。通常有如下要求。

  （1）含量  含量应符合内控标准。

 （2）干颗粒的含水量  对片剂成型及质量有较大影响，颗粒含水过多会导致粘冲，本分过少会引起松片或裂片。药物性质不同，对干颗粒的水分含量有不同要求。化学药干颗粒含水量一般为1%-3%，中药干颗粒含水量一般为3%-5%。也有例外，如四环素片的干颗粒含水量要求10%-14%，而阿司匹林片干颗粒的含水量要求0.3%-0.6%。

 （3）干颗粒的松紧度  颗粒的松紧度与压片时片重差异和片剂物理外观也有关系。颗粒过硬，在压片时容易产生麻面，颗粒过松容易出现松片现象。一般经验认为，以颗粒用手捻能碾碎并有粗糙感为宜。

 （4）颗粒的大小  颗粒的大小应适当。颗粒大小应根据片重及药片直径选用，大片可用较大的颗粒或小颗粒进行压片；但对小片来说，必须用小颗粒，若小片用大颗粒，则片重差异较大。同时干颗粒还应含有一定比例的细粉，在压片时细粉填充于大颗粒间，使片重和含量准确。但细粉不宜过多，否则压片时易产生裂片、松片、边角毛缺及粘冲等现象，一般控制在20%-40%左右。

（五）整粒与总混

  1.整粒  在干燥过程中，一部分湿颗粒彼此黏连结块，需过筛整粒，使成为适于压片的均匀干颗粒。

  2.总混  总混是整粒后压片前的一项工艺操作，需要向颗粒中加入片剂处方中尚未加人的其他组分，并混合均匀。

  总混时可能需要加入的物料包括以下几种。

 （1）润滑剂与崩解剂  润滑剂、助流剂与崩解剂常在过筛整粒后加入。外加的崩解剂应先干燥过筛，再加入干颗粒中充分搅匀，也可将崩解剂及润滑剂等与干颗粒一起加入v型混合器内进行总混合。使用混合设备时，应控制有关工艺参数。例如，批次量以及混合时间等，定期进行工艺验证，以保证混合均匀。

 （2）挥发油及挥发性药物  若在干颗粒中加挥发油，如薄荷油、桂皮油、冬角菌香油等，最好加于润滑剂与颗粒混匀后筛出的部分细粒中混匀，再与全部干粒混匀，这样可避免润滑剂混合不匀和产生花斑。此外，可用80目筛，从颗粒中筛出适量细粉，用以吸收挥发油，再加于干粒中混匀。若所加的挥发性两物为固体（薄荷脑）时可先用量乙醇溶解，或与其他成分混合研磨共熔后喷入干颗粒中，混匀后，置桶内密闭，存放数小时，使挥发油在颗粒中渗透均匀，以防止挥发油吸附于颗粒表面导致压片时产生裂片。

  （3）小剂量的药物和对湿热不稳定的药物  小剂量的药物主要问题是不容易与辅料混合均匀，应先将大部分辅料制备成空白颗粒，留取少部分辅料过80目筛，与小剂量药物按等量递加法混合均匀，之后再与空白颗粒总混。对湿热不稳定的药物若采用湿法制粒，也应先将其他药物和辅料制成颗粒，干燥、整粒后，再将对湿热不稳定的药物加入混合均匀，以避免药物的活性丧失。

   (六）压片

  1.片重计算   混合均匀的颗粒，经质量检查合格，计算片重即可压片。片重的计算方法主要有如下两种。

  （1）测定主药含量以确定片剂的理论片重   如式（10-1)。适用于投料时未考虑制粒过程中主药的损耗量。

  例10-1 某片剂中主药含量为0.2g，测得颗粒中主药的百分含量为50%，代入式（10-1）计算理论片重。查阅片剂的质量检查章节此片剂的重量差异限度，计算出该片剂的上下限。

  0.4g>0.3g,片重差异限度为5%，所以该片剂的限度范围为0.38-0.42

  （2）按颗粒重量计算片重按照式（10-2)计算片重，投料时应考虑制粒过程中主药的损耗量。

  2.压片机  压片所使用的设备为压片机。常用的压片机按其结构分为单冲压片机（一般实验室用）和旋转压片机。按压制时压缩次数有一次压制和二次压制。旋转压片机有多种型号，按冲数分为16、19、27、33、55、77冲等。按流程分为单流程和双流程两种，单流程仅有一套上、下压轮，旋转一周每个模孔仅压出一个药片；双流程有两套上、下压轮，旋转一周每个模孔可压出两个药片。旋转压片机的饲粉方式合理、片重差异小，由上下冲同时加压，片剂内部压力分布均匀，生产效率高。如55冲的双流程压片机的生产能力高达50万片/h。目前国外发展的封闭式高速压片机最高产量达300万片/h。新型的全自动旋转压片机除能将片重差异控制在一定范围外，对缺角、松裂片等不良片剂也能自动鉴别并剔除。

  旋转式压片机主要工作部分有机台、压轮、片重调节器、压力调节器、加料斗、饲粉器等部分组成（图10-3）。

拓展阅读

压片机的冲模

压片机的一副冲模分别由一个上冲杆、一个下冲杆和一个中模组成。根据所用的冲模模型不同，可以压制各种形状的片剂，如椭圆形、心形、星形、三角形等。

二、直接压片

  干法压片有粉末直接压片、结品药物直接压片和干法制粒压片。其优点是生产工序少、设备简单，有利于自动化连续生产，尤其适合于对湿热敏感的药物制片。

  1.粉末直接压片  是指药物的粉末与适宜的辅料混合后，不经过制粒而直接压片的方法。此方法的基本条件是辅料应有良好的流动性和可压性。当片剂中药物的剂量不大，药物在片剂中占的比例较小时，混合物的流动性和可压性主要决定于直接压片所用辅料的性能。为改善流动性和可压性，就必须选用优质助流剂（如微粉硅胶)和添加适宜的可改善物料可压性的辅料（如MCC）。其工艺流程如图10-5所示。

         粉末直接压片的制备工艺比较简单。主药经粉碎、过筛，加入处方中的辅料，混合均匀后，直接压片即得。

  粉末直接压片时，还需在压片机的加料斗中装上电磁振荡器，使药粉能定量地填入模孔。另外，要求刮粉器与模台紧密接合，增加预压过程、减慢车速、延长受压时间等措施来克服粉末压片的不足。

   2.结晶直接压片  具有适当流动性和可压性的结晶性药物，如氯化钠、溴化钠、氯化钾等无机盐及维生素C等有机物质，其流动性较好并有较好的可压性，经过干燥并过筛后加入适当的辅料，混合后即可直接压片。

  直接压片虽有优点，在国外应用较多，但在国内难以推广，其原因主要有以下几点。①缺乏优质辅料，现有的几种辅料如微晶纤维素、可压性淀粉等均为细粉末，生产中粉尘多，急待研究和开发优质直接压片用辅料，如复合辅料。②现有辅料直接压成的片剂外观不光洁。③压片机的精度不理想，有漏粉现象等
三、空白颗粒压片
   若片剂中含有对湿热不稳定而剂量又较小的药物时，可将辅料以及其他对湿热稳定的药物先用湿法制粒，干燥并整粒后，再将不耐湿热的药物与颗粒混合均匀后压片。其制备工艺流程如图10-6所示。

   如制备醋酸氢化可的松片，可先将处方中的乳糖48g、淀粉110g用7%的淀粉浆制成空白颗粒，将醋酸氢化可的松20g与硬脂酸镁1.6g混匀，将其混合物与空白颗粒混合均匀后再压片，每片含主药20mg。

拓展阅读
           片剂成型机理及影响片剂成型和质量的因素
  片剂的成型是由于药物颗粒（或粉末）及辅料在压力作用下产生足够的内聚力和辅料的黏结作用而紧密结合的结果。为了改善药物的流动性和克服压片时成分的分离而常需将药物制成颗粒后压片。因此，颗粒（或结晶）的压制固结是片剂成型的主要过程。影响这一过程的因素很多，虽然对颗粒中粉末的结合机理已作了较深入的研究，但对压制成型过程中颗粒间的结合则因涉及的因素很多，其机制尚未完全清楚。
   片剂的成型性直接影响片剂的质量，如硬度、崩解时限、溶出度等，甚至影响药效和安全性。影响片剂成型的因素同时也是影响片剂质量的因素，主要有以下几个方面：原辅料的理化性质、压力、水分、黏合剂、崩解剂和润滑剂的影响。
四、压片过程中可能出现的问题及解决办法
  1.裂片  片剂发生裂开的现象叫裂片，如果裂开的位置发生在药片的顶部（或底部），惯上称为顶裂，它是裂片中最常见的形式。压力分布的不均匀以及由此而带来的弹性复率的不同，是造成裂片的主要原因。解决裂片问题的关键是换用弹性小（复原率小）、塑大的辅料，从整体上降低物料的弹性复原率。另外，颗粒中细分太多、颗粒过干、车速快、压力太大、黏合剂的黏性弱或用量不足、片剂过厚以及冲的精准度低也可造成裂片。原因及解决方法见表10-1。

    表10--1 压片过程中出现的裂片的原因及解决办法        

   2.松片 片剂的硬度不够，受震动后易松散成粉末的现象或将片剂置中指与食指间，用拇指轻轻加压即碎裂。常见的原因及解决方法见表10-2。

表10-2压片过程中出现松片的原因及解决办法

   3.粘冲   片剂的表面被冲头粘去一薄层或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的现象。如果片剂的边缘粗糙或有缺痕，则可相应地称为粘模。造成粘冲的主要原因有颗粒不够干燥或物料易于吸湿、润滑剂选用不当或用量不足、冲头表面锈蚀或刻字粗糙不光等，常见原因及解决办法见表10-3。

表10-3压片过程中出现粘冲的原因及解决办法

   4.崩解超限  片剂崩解时限超过药典规定的要求。崩解迟缓原因主要是黏合剂黏性太强或用量太多、润滑剂的疏水性太强或用量太多、崩解剂选择不当或用量不足、压力太大等。常见原因及解决办法见表10-4

         表10-4片剂出现崩解迟缓的原因及解决办法

  5. 片重差异超限  片剂重量差异超过药典规定的限度。主要原因是加料器不平衡、颗粒粗细相差悬殊、加料器内颗粒过多过少、塞冲或塞模。常见原因及解决办法详见表10-5。                

          表10-5片剂出现重量差异超限的原因及解决办法

6.叠片   指两个片剂叠压在一起的现象。其原因有出片调节器调节不当、上冲粘、片加料斗故障等，如不及时处理，会因压力过大而损坏机器，故应立即停机检修。可调换冲头、用砂纸擦光或检修调节器解决。

7.变色或表面花斑   系指片剂表面的颜色变化或出现色泽不一的斑点，导致外观不符合要求。产生的原因是颜色差异大的物料混合不均匀、颗粒太硬、上冲油垢过多、易引湿的药品如阿司匹林片等在潮湿情况下与金属接触易变色。可根据实际情况加以解决。

8.麻点  片剂表面产生许多小点，可能是润滑剂和黏合剂用量不当、颗粒受潮。而粒大小不匀、冲头表面粗糙或刻字太深、有楼角及机器异常发热等引起的，可针对原因处理解决。

  9.卷边  指冲头与模圈碰撞，使冲头卷边，造成片剂表面出现半圆形的刻痕，需立即停车，更换冲头和重新调节机器。

片剂空白颗粒的制备

一、实训目的：

1.明确片剂制粒的目的，掌握片剂空白颗粒制备的工艺流程和工艺要求。明白GMP 对片剂空白颗粒制备的基本要求。

2.按照批生产指令和岗位及设备 SOP，正确领取物料，使用槽型混合机、摇式颗粒制软材、制颗粒，得到合格的颗粒；

3.熟练进行生产前检查以及清场操作，能及时填写、换挂状态标识，能正确填写相关记录。

二、实训指导：

1.片剂根据流动性和可压性可分为：粉末（结晶）直接压片法和制粒压片法，制粒压片法又根据性质可分为湿法制粒压片法和干法制粒压片法。

2.空白颗粒

 [处方]    淀粉      4kg

•             糊精      3kg

•            淀粉浆     适量         

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        [工艺]普通湿法制粒

•    3.制粒的目的：

        ⑴改善粉末的流动性，减少片重差异；

•                 ⑵减少松片、顶裂的现象；

•                 ⑶减少各成分因密度不同的分层现象

•                 ⑷减少粉尘、粘冲、粘模现象

[1+X岗位分解]制浆、制软材、制湿颗粒

[性状]

[适用范围]

三、实训仪器与物料：

实验仪器：槽型混合机、摇摆式颗粒机、电子秤、白瓷盘等

物料：淀粉、糊精

四、实训内容：

1.按照批生产指令和岗位SOP进行生产前检查；

2.正确领取物料

3.分组实操

4.清场

五、实训心得