任务三  片剂的包衣技术

一、 概述

  包衣是指在片剂（常称为片芯、素片）的外表通均的成包息上一定厚度的衣膜。它是制剂工艺中的一种单元操作，有时也用于颗粒或微丸的包衣。
  1.包衣的主要目的  包衣的主要目的有以下几点。
 （1）改善片剂的外观包衣层中可着色，最后抛光，可显著改善片剂的外观。
 （2）增强片芯中药物的稳定性有的片剂易吸潮，有的药物易氧化变质，有的药物对
光敏感，选用适宜的隔湿、遮光材料包衣后，可显著增强其稳定性。
 （3）矫味掩盖片剂中药物的不良臭味。
 （4）控制药物的释放部位和释放速度例如，在胃液中被胃酸或胃酶破坏的药物，对胃有刺激性并影响食欲，甚至引起呕吐的药物都可包肠溶衣，使药物安全的通过胃，在肠中溶解释放药物。近几年还用包衣法实现定位给药，如结肠给药。
 （5）避免配伍变化可将两种有配伍禁忌的药物分别置于片芯和衣层。
  2.包衣的种类  包衣的种类一般分成糖衣和薄膜衣两大类，其中薄膜衣又分为胃
溶性、肠溶性及水不溶性三种。无论包制何种衣膜，都要求片芯具有适宜的硬度，以免在包衣过程中破碎或缺损，同时物要求片芯具有适宜的厚度、弧度，以免片剂互相粘连或衣层在边缘部断裂。
二、包衣方法与设备
  常用的包衣方法有滚转包衣法、高效包衣机包衣法、流化床包衣法、埋管式包衣法及压制包衣法等。
  1.滚转包衣法（锅包衣法） 包衣锅（图10-7）一般用导热性能良好、性质稳定的不锈钢或紫铜衬锡材料制成。包衣锅有莲蓬形和李养形等。包衣锅的轴与水平的夹角为30°~45°，以使片剂在包衣过程中既能随锅的转动方向滚动，又能沿轴向运动，使混合作用更好。包衣锅的转动速度应适宜，以使片剂在锅中能随着锅的转动而上升到一定高度，随后作弧线运动而落下为度，使包衣材料能在片剂表面均匀地分布，片与片之间又有适宜的摩擦力。近年多采用可无级调速的包衣锅。

在普通包衣锅的底部装有可通入包衣溶液、压缩空气和热空气的埋管（图10-8），包衣时，该管插入包衣锅中翻动着的片床内，包衣材料的浆液由泵打出，经气流式喷头连续地雾化，直接喷洒在片剂上，干热压缩空气也伴随雾化过程同时从埋管吹出，穿透整个片床进行干燥，湿空气从排出口引出，经集尘过滤器过滤后排出。此法既可包薄膜衣也可包糖衣，可用有机溶剂也可用水性混悬浆液溶解衣料。由于雾化过程是连续进行的，故包衣时间缩短，且可避免包衣时粉尘飞扬，适用于大规模生产。

   2.高效包衣机包衣法  高效包衣机（图10-9）从热交换形式上可分为有孔包衣机和无孔包衣机。有孔包衣机热交换效率高，主要用于中西药片剂、较大丸剂等的有机薄膜衣、水溶薄膜衣和缓、控释包衣。无孔包衣机热交换效率较低，常用于微丸、小丸、滴丸、颗粒制丸等包制糖衣、有机薄膜衣、水溶薄膜衣和缓、控释包衣。高效包衣机从生产规模上分为生产型高效包衣机和实验型高效包衣机。生产型高效包衣机是一种高效、节能、安全、洁净、符合GMP要求的机电一体化设备，为药品生产的包衣新工艺提供了可靠的设备保障，在提高药品质量和延长有效期方面发挥了重要作用。

  3.流化床包衣法  与流化喷雾制粒相似，即将片芯置于流化床（图10-10）中，通入气流，借急速上升的空气流使片剂悬浮于包衣室中上下翻动并处于流化（沸腾)状态，另将包衣材料的溶液或混悬液输入流化床并雾化，使片芯的表面黏附一层包衣材料并在热空气作用下迅速干燥，如法包若干层，直至达到规定要求。本法主要用于包薄膜衣。
  4.压制（干压）包衣法  常用的压制包衣机（图10-11），是将两台旋转式压片机用单传动轴配成一套。包衣时，先用压片机压成片芯后，由一专门设计的传递机构将片芯传递到另一台压片机的模孔中，在传递过程中需用吸气泵将片外的细粉除去，在片芯到达第二台压片机之前，模孔中已填入部分包衣物料作为底层，然后片芯置于其上，再加入包衣物料填满模孔并第二次压制成包衣片。该设备还采用了一种自动控制装置，可以检查出不含片芯的空白片并自动弃去，如果片芯在传递过程中被粘住不能置于模孔中时，则装置也可将它剔除。另外，还附有一种分路装置，能将不符合要求的片子与大量合格的片子分开。

三、包衣的材料及工艺
   无论采用何种方法进行包衣，都需要包衣材料，包衣工序取决于包衣材料。例如，包糖衣时，需要糖浆和滑石静等包衣材料，但其工艺费时、复杂。又如，包薄膜衣时，常采用经两基甲基纤维素（HPWC）等包衣材料，其工艺较为快速、简单。下面我们将根据包衣材料的不同，分别介绍包衣的材料及其工艺。

  （一）包糖衣材料及工艺
   1.工艺及材料  指以蔗糖为主要包衣材料的包衣。其工艺过程如图10-12所示。
    片芯→隔离层→粉衣层→糖衣层→有色糖衣层→打光
   （1）隔离层  指在片芯外包的一层起隔离作用的衣层。对于大多数片剂一般不需要包隔离层，但有些含有酸性、水溶性或吸潮性等成分的片剂必须包隔离层，隔离层的作用是防止包衣液中水分透入片芯或酸性药物对糖衣层的影响。常用的隔离层材料有10%玉米朊乙醇溶液、15%~20%虫胶乙醇液、10%醋酸纤维素酞酸（CAP）的乙醇溶液、10%~15%明胶浆或30%~35%阿拉伯胶浆，但后两者的防潮效果不够理想。选用CAP时应控制好此层的厚度，否则会影响在胃中的崩解（因为CAP是肠溶性的），因此最好采用玉米朊包制隔离层。因为包隔离层使用的是有机溶剂，所以应注意防爆防火，采用中等干燥温度（40~50℃），每层的干燥时间约为30分钟，一般包3~5层。

  （2）粉衣层  包完隔离层后再包粉衣层，对不需包隔离层的片剂可直接包粉衣层。包粉衣层的目的是为了消除片剂原有的棱角。操作时一般采用高浓度的糖浆 [65%~75%（g/g)]和100目的滑石粉，洒一次浆、撒一次粉，然后热风干燥20~30分钟（40～50℃)，重复以上操作15~18次，直到片剂的棱角消失。为了增加糖浆的黏度，也可在糖浆中加入10%的明胶或阿拉伯胶。
  （3）糖衣层  包好粉衣层的片子表面比较粗糙、疏松，因此应该再包糖衣层使其表面光滑、细腻坚实。具体操作与包粉衣层基本相同，包衣物料只用稍稀的糖浆而不用滑石粉。糖浆在低温（40℃）下缓缓干燥，形成了细腻的蔗糖晶体衣层，增加了衣层的牢固性和升味，一般包10~15层。

  （4）有色糖衣层  包有色糖衣层与上述包糖衣层的工序基本相同，目的是使片剂有一定的颜色，增加美观，便于识别或起到遮光作用（在糖浆中加入食用色素和二氧化钛）。包有色糖衣层时，糖浆浓度应由浅到深，并注意层层干燥，以免产生花斑。一般约包制10～15层。
  （5）打光  打光是包衣的最后工序，其目的是使糖衣片表面光亮美观，兼有防潮作用。操作时，将川蜡细粉加人包完色衣的片剂中，由于片剂间和片剂与锅壁间的摩擦作用，使糖衣表面产生光泽。如在川蜡中加入2%硅油（称保光剂）则可使片面更加光亮。
   取出包衣片干燥24小时后即可包装。
   2.特点及不足  从上述包糖衣工艺可以看出，包糖衣过程是把以滑石粉、蔗糖、明胶为主的多种与药物治疗无关的辅料附加在药物片芯的表层，致使糖衣片有效药物片芯额外增重达到50%~100%，因此，长期服用会对人体造成危害，尤其是糖尿病患者。同时，糖浆包衣生产过程中也难以避免粉尘飞扬、污染环境，化糖、化胶、添加色素、晾片、物料存放均需占用车间较大空间。且生产工艺复杂，操作过程中大多依赖操作者的经验和手感控制包衣质量。由于糖浆包衣过程中的不可控因素较多，糖衣片在生产和存放过程中，会经常性地出现裂片、花斑、霉点、崩解超时、含量下降、吸湿性强、不易保存、生产时间和晾片时间长等诸多缺点。
（二）包薄膜衣材料与工艺
  1.工艺  包薄膜衣是指在片芯的外面包一层比较稳定的高分子聚合物衣膜的技术。常用薄膜包衣工艺有有机溶剂包衣法和水分散体乳胶包衣法。基本工艺流程如图10-13所示。

  2.具体操作  操作有以下几步。
 （1）将片芯放入锅内，喷入一定量的薄膜衣材料的溶液，使片芯表面均匀湿润。
 （2）吹入缓和的热风使溶剂蒸发（需根据工艺调节温度，过高会干燥过快，出现“皱皮”或“起泡”现象；温度过低会干燥过慢，出现“粘连”或“剥落”现象）。如此重复上述操作若干次，直至达到工艺要求的厚度为止。
 （3）大多数的薄膜衣需要一个固化期，一般是在室温或略高于室温下自然放置6~8小时使之固化完全。
 （4）为使残余的溶剂完全除尽，一般还要在适当温度下干燥12~24小时。
目前在发达国家采用不溶性聚合物的水分散体作为包衣材料，已经日趋普遍，几乎取代了有机溶剂包衣。

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水分散体包衣技术

薄膜包衣是药物制剂的重要工艺之一。目前国内大多采用聚合物有机济液包衣，用有机溶剂作溶媒，虽然易于成膜，但安全性低、有毒，对环境和操作人员健康也存在危害，而且有机溶剂价格昂贵回收困难，需控制包衣后产品的溶剂残留。

  水分散体的工业应用最早始于20世纪30年代，1972年开始用于片剂包衣。目前，水分散体包衣在国外已得到广泛应用，成为现代制剂包衣工艺的主流。是将不溶于水的聚合物，用水作分散剂，加人辅料制成胶乳或伪胶乳进行包衣的技术。水分散体还具有以下优点，①固含量高、黏度低，有利于包衣操作和缩短包衣时间。②水仅为分散介质，而不是溶媒，因此与水溶液包衣相比，所需干燥热能相对较低。③与有机溶液包衣相比，包衣液的喷雾干燥损失少，包衣效率高。④包衣过程不易产生静电现象。
  常用的水分散体有乙基纤维素水分散体、丙烯酸树脂类水分散体、醋酸纤维素水分散体。

  3.薄膜衣材料  薄膜衣的材料主要有胃溶型、肠溶型及水溶型几种。
  （1）胃溶型薄膜衣材料 胃溶性成膜材料指在水或胃液中可以溶解的材料，适用于一般的片剂包衣。
   ①羟丙基甲基纤维素（HPMC）是目前应用最广泛的薄膜包衣材料。其优点是可溶于某些有机溶剂和水，易在胃液中溶解，对片剂崩解和药物溶出的不良影响小。其成膜性较好，形成的膜强度适宜，不易脆裂等。本品在国外有3种型号，并根据黏度不同而分为若干规格，其低黏度者可用于薄膜包衣。市场上既有HPMC原料出售，也有配成包衣材料的复合物（加入色素、遮光剂二氧化钛及增塑剂等），用前加溶剂溶解（混悬）后包衣。
   ②羟丙基纤维素（HPC）常用本品的2%水溶液包制薄膜衣，操作简便，可避免使用有机溶剂，缺点是干燥过程中产生较大的黏性，影响片剂的外观，并且有一定的吸湿性。
   ③丙烯酸树脂（IⅣ）本品是丙烯酸与甲基丙烯酸的共聚物，与国外著名产品EudragitE的性状相当（Eudragit L型和EudragitS型是肠溶性的），是目前国内较为常用的胃溶型薄膜衣材料。可溶于乙醇、丙酮、二氯甲烷等，不溶于水，形成的衣膜无色、透明、光滑、平整、防潮性能优良，在胃液中能迅速溶解。
   ④聚乙烯吡咯烷酮（PVP)本品性质稳定、无毒，能溶于水及多种溶剂，可形成坚
固的膜。但本品有较强的吸湿性，常将5%PVP溶液、2%PEG6000及5%甘油单醋酸酯混合使用。
  （2）肠溶衣薄膜衣材料  肠溶衣是指在胃中保持完整而在肠道溶解的衣料。包肠溶衣是由药物性质和使用目的来决定的，主要用于下述情况。①遇胃液能起化学反应、变质失效的药物。②对胃黏膜具有较强刺激性的药物。③有些药物如驱虫药、肠道消毒药等希望在肠内起作用，在进入肠道前不被胃液破坏或稀释。④些药物需要在肠道保持较长的时间以延长其作用。常用的肠溶型成膜材料有以下几种。
  ①虫胶  不溶于胃液，但在pH6.4以上的溶液中能迅速溶解，可制成15%~30%的乙
醇溶液包衣，并加入适宜的增塑剂如蓖麻油等。本品因来源不同，其性能有差异，近年应用已较少。
  ②醋酸纤维素酞酸酯（CAP）  可溶于pH6.0以上的缓冲液中，是目前国际上应用较广泛的肠溶型包衣材料。本品为酯类，应注意贮存防止水解。
  ③丙烯酸树脂Ⅱ号和Ⅲ号  肠溶型的丙烯酸树脂在国内已有生产，是甲基丙烯酸
甲基丙烯酸甲酯的共聚物，因两者比例不同而分为Ⅱ号（EudragitL100型）和Ⅲ号（Eu-dragitSl00型）。此类树脂在胃中均不溶解，但在pH6或7以上缓冲液中可以溶解，安全无毒。
  ④羟丙基甲基纤维素酞酸酯（HPMCP）  不溶于酸性溶液，但可溶于pH5~5.8以上
的缓冲液中。成膜性能好，膜的抗张强度大，安全无毒，其稳定性较CAP好，可在小肠上端溶解。
  ⑤醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）  为优良的肠溶型成膜材料，稳定性较CAP及HPMCP好。
 （3）水不溶型薄膜衣材料是指在水中不溶解的高分子薄膜衣材料。
  ①乙基纤维素  不溶于水，易溶于乙醇、丙酮等有机溶剂，成膜性良好，主要是利用膜的半透性来控制药物的释放，因而广泛用于缓控释制剂（既可用作控释性包衣材料，也可作为阻滞性骨架材料使用）。
  ②醋酸纤维素  本品与乙基纤维素类似，不溶于水，易溶于三氯甲烷、丙酮等有机溶剂，成膜性良好。包衣后，衣膜具有半透性，是渗透泵控释制剂最常用的包衣材料。亦可以通过加致孔剂的方法来控制药物的释放达到缓控释的效果。除了以上各类薄膜衣材料以外，在包制薄膜衣的过程中，尚须加入其他一些辅助性的物料，如增塑剂、遮光剂、着色剂等。常用增塑剂有丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯等。常用的遮光剂主要是二氧化钛。常用的色素主要有苋菜红、胭脂红、柠檬黄及靛蓝等食用色素。

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薄膜包衣预混剂

薄膜包衣剂一般由成膜剂、增塑剂、固体添加剂和助剂等4部分组成，生产时将这几种物料按照一定的配方和特定的生产工艺预先混合均匀，形成一个完整的生产物料，因此又称为薄膜包衣预混剂。在薄膜包衣预混剂中，多种辅料并不是简单的混合，由于成膜材料、增塑剂以及着色剂的组合类型和配比的不同，都会对包衣剂的力学性质包括薄膜的抗拉强度、杨氏模量和玻璃转化温度等指标产生明显影响，因此与单一的成膜高分子材料相比，薄膜包衣预混剂具有独特的优势。
四、包衣过程中出现的问题及解决办法
  包衣片在片剂中比较普遍。包衣质量直接影响片剂的外观和内在质量，因此包衣是片剂生产过程中十分重要的工艺和技术。影响包衣质量的关键因素包括，包衣片芯的质量（如脆碎度、硬度、外观、形态、水分等）、包衣设备的参数（如转速、温度、角度等）、包衣工艺条件和操作方法。如果包衣质量相关的关键因素控制不好，就会在包衣过程中和贮存时发生问题。表10-6列举了包衣过程中常见的问题和解决办法。

表10-6片剂包衣过程中常见的问题和解决办法