任务四  片剂的质量评价、包装贮存
一、片剂的质量评价
  1.外观 片剂外观应完整、色泽均匀、无色斑、无异物，并在规定的有效期内保持不变。良好的外观可增强患者对药物的信任，故应严格控制。
  2.重量差异 照下述方法检查，应符合规定。
  取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较（凡无含量测定的片剂或有标示片重的中药片剂，每片重量应与标示片重比较），按表10-7中的规定，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。

表10-7《中国药典》对片剂重量差异的规定

平均片重或标识片重	重量差异限度
0.30g以下	±7.5%
0.30g及0.30g以上	±5%

 糖衣片的片芯应检查重量差异并符合规定，包糖衣后不再检查重量差异。薄膜衣片应在包薄膜衣后检查重量差异并符合规定。

凡规定检查含量均匀度的片剂，一般不再进行重量差异检查。

  3.崩解时限 崩解是系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或碱醉的胶囊壳外，应全部通过筛网。如有少量不能通过筛网，但已软化或轻质上漂且无硬心者，可作符合规定论。具体方法按照《中国药典》（2015年版）三部通则0921崩解时限检查法进行检查（表10-8）。

除另有规定外，取供试品6片，分别置上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，

各片均应在15分钟内全部崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合

规定。

表10-8《中国药典》对不同种类片剂崩解时限的规定

                                                       

片剂种类	崩解时限（分钟）
普通片	15
化药薄膜衣片	30
中药薄膜衣片	60
糖衣片	化药糖衣片和中药糖衣片（加挡板）均在60分钟内崩解
含片	在10分钟内不应崩解或溶化
舌下片	5
可溶片	水温20℃±5℃，3分钟内崩解
中药全粉片	30
中药浸膏（半浸膏）片	60
肠溶衣片	人工胃液中2小时不得有裂缝、崩解或软化现象，洗涤后换人工肠液，加挡板1小时内全部崩解或溶散并通过筛网。
结肠定位肠溶片	盐酸溶液（910）及pH6.8以下的磷酸盐缓冲液中均应不得有裂缝、崩解或软化现象，在pH7.5~8.0的磷酸盐缓冲液中1小时内应完全崩解
泡腾片	置250ml烧杯（内有200ml温度为20℃±5C的水）中，即有许多气泡放出，当片剂或碎片周围的气体停止逸出时，片剂应溶解或分散在水中，无聚集的颗粒剩留。时限要求5分钟
口崩片	按照药典规定装置、方法检查，60秒内崩解并通过筛网

  4.硬度和脆碎度  片剂应有适宜的硬度和脆碎度，以免在包装、运输等过程中破碎或磨损
  (1)硬度 《中国药典》中虽然对片剂硬度没有做出统一的规定，但各生产企业
根据本厂的具体情况制订一套自己的内控标准。测定硬度的仪器有孟山都硬度计，系通过一个螺旋对一个弹簧加压，由弹簧推动压板并对片剂加压，由弹簧的长度变化来反映压力的大小。
  (2)脆碎度  脆碎度在一定程度上能反映片剂的硬度，用于检查非包衣片的脆碎情况。片重0.65g或以下者取若干片，使其总重量约6.50g；片重大于0.65g者取10片；按《中国药典》（2015年版）三部通则0923片剂脆碎度检查法规定进行检查，减失重量不得超过1%，并不得检出断裂、龟裂及粉碎片。本试验一般仅作1次，取三位有效数字进行结果判断。如减失重量超过1%时，应复测2次，3次的平均减失重量不得过1%，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。如供试品的形状或大小使片剂在圆筒中形成不规则滚动时，可调节圆筒的底座，使与桌面成约10°的角，试验时片剂不再聚集，能顺利下落。对于形状或大小在圆筒中形成严重不规则滚动或特殊工艺生产的片剂，不适于本法检查，可不进行脆碎度检查。对易吸水的制剂，操作时应注意防止吸湿（通常控制相对湿度小于40%）。
   5.溶出度 溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出片剂中除规定有崩解时限外，对以下情况还要进行溶出度的测定以控制或评定其质量。①含有在消化液中难溶的药物。②与其他成分容易发生相互作用的药物。③久贮后变为难溶性物。④剂量小、药效强、副作用大的药物片剂。测定溶出度的方法有篮法、桨法、小杯法、桨碟法及转筒法，具体方法按《中国药典》（2015年版）四部通则0931进行检查。
   6.含量均匀度  含量均匀度系指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片（个）含量符合标示量的程度。除另有规定外，每片（个）标示量不大于25mg或主药含量不大于每片（个）重量的25%者，都应该进行含量均匀度检查。具体方法按《中国药典》（2015年版）四部通则0941进行检杏。
   7.微生物限度 以动物、植物、矿物来源的非单体成分制成的片剂，生物制品片剂，以及黏膜或皮肤炎症或腔道等局部用片剂，照非无菌产品微生物限度检查微生物计数法和控制菌检查法及非无菌药品微生物限度标准检查，应符合规定。规定检查杂菌的生物制品片剂，可不进行微生物限度检查。
   8.其他项目对于不同种类的片剂，还有一些特殊的检查。

 （1）发泡量  取阴道泡腾片照下述方法检查，应符合规定。取25ml具塞刻度试管（内径37.5px)10支，按规定加水一定量，置37℃士1℃水浴中5分钟，各管中分别投入供试品1片，密塞。20分钟内观察最大发泡量的体积，平均发泡体积应不少于6ml，且少于4ml的不得超过2片。
  （2）分散片的分散均匀性  分散片照崩解时限检查法检查，不锈钢丝网的筛孔内径为710pm，水温为15~25℃。取供试品6片，应在3分钟内全部崩解并通过筛网。
案例讨论
 案例：国家食品药品监督管理总局2016年第5号文发布国家药品质量公告，在国家药品抽验中发现，四川省长征药业股份有限公司等13家药品生产企业生产的异烟胖片等16批次药品经检验不符合规定。其中，硫糖铝咀嚼片[重庆科瑞制药（集团）有限公司、855001、0.25g]重量差异不符合规定。
 讨论：请结合所学知识并查阅资料，分析重量差异不符合规定的可能原因。

 解析：片剂重量差异不符合规定，可能的原因有颗粒大小相差悬殊（比如细粉过多）、物料本身原因造成的流动性差或者环境原因吸湿造成的流动性差、设备没有按照要求进行定期验证出了故障、人员的责任心差没有按规程进行操作等。
二、片剂的包装贮存
   1.片剂的包装  片剂的多剂量包装是将几十片甚至几百片包装在一个容器中，容器多为玻璃瓶和塑料瓶，也有用软性薄膜、纸塑复合膜、金属箔复合膜等制成的药袋。片剂的单剂量包装包括泡罩式（亦称水泡眼）包装和窄条式包装两种形式，均将片剂单个包装，使每个药片均处于密封状态，提高了对产品的保护作用，也可杜绝交叉污染。
   2.片剂的贮存  片剂应密封贮存，防止受潮、发霉、变质。除另有规定外，一般应将包装好的片剂放在阴凉（20℃以下）、通风、干燥处贮存。对光敏感的片剂，应避光保存（宜采用棕色包装）。受潮后易分解变质的片剂，应在包装容器内放干燥剂（如干燥硅胶）。
例10-1 复方阿司匹林片
【处方】乙酰水杨酸（阿司匹林）226.8g，对乙酰氨基酚（扑热息痛）136.0g，咖啡因35.0g，淀粉66.3g，16%淀粉浆85.0g，酒石酸2.3g，轻质液状石蜡0.3g，滑石粉15.0g，共制成1000片。
【制法】将对乙酰氨基酚、咖啡因分别粉碎后过100目筛，再与三分之一处方量的淀粉混匀，然后加入16%的淀粉浆制成软材（10~15分钟），过14目尼龙筛制粒。湿颗粒在60~70℃温度下干燥，干颗粒过12目筛整粒，整粒后加入阿司匹林、酒石酸、剩余的淀粉（先在100~105℃烘干）、吸附了轻质液体石蜡的滑石粉总混，再过12目尼龙筛，颗粒含量检测合格后，用12mm冲压片，即得。
【分析】处方中乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚和咖啡因为主药，淀粉为填充剂/（干）崩解剂，16%淀粉浆为黏合剂，酒石酸为稳定剂，轻质液状石蜡和滑石粉为润滑剂。

本品属于含有不稳定药物的片剂，在处方调整和工艺制备时应注意以下几点

（1）阿司匹林遇水易水解成损伤胃黏膜的水杨酸和醋酸，并在湿润状态下遇金属离子发生催化反应，因此应避免在湿法制粒时加入阿司匹林，同时，在处方中加入酒石酸做稳定剂，过筛时使用尼龙筛网，并不得使用硬脂酸镁，而是采用滑石粉作润滑剂。
  （2）本品三主药混合制粒和干燥时易产生低共熔现象，所以应分开制粒，同时避免了
阿司匹林直接与水接触，保证了制剂的稳定性。
  （3）阿司匹林可压性极差，采用高浓度的淀粉浆为黏合剂。
  （4）处方中加入液体石蜡，可促使滑石粉更容易吸附在颗粒表面，压片震动时不易脱落。
  （5）阿司匹林有一定的疏水性，必要时可加入适宜的表面活性剂如0.1%的聚山梨酯80等以加快片剂的润湿、崩解和溶出。
例10-2盐酸环丙沙星片
【处方】盐酸环丙沙星291g，淀粉100g，低取代羟丙基纤维素（L-HPC)40g，十二烷基硫酸钠1.4g，1.5%羟丙基甲基纤维素（HPMC）适量，硬脂酸镁4g，共制成1000片。
【制法】将盐酸环丙沙星、淀粉、L-HPC、十二烷基硫酸钠混合均匀，加入1.5%
HPMC适量制成软材，用14目筛制粒，60℃通风干燥，14目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，包薄膜衣后即得。
【分析】本品属于性质稳定、易成型的片剂。处方中盐酸环丙沙星为主药，淀粉为稀释剂，L-HPC为崩解剂并兼有黏合作用，十二烷基硫酸钠起促进崩解作用。羟丙基甲基纤维素为黏合剂，硬脂酸镁为润滑剂。
例10-3醋酸氢化可的松片
【处方】醋酸氢化可的松20g，乳糖48g，淀粉110g，7%淀粉浆30g，硬脂酸镁1.6g，共制成1000片。
【制法】称量乳糖、淀粉混合均匀后，过20目筛3次，加入7%淀粉浆混匀后制软材，过16目筛制粒。湿颗粒在70~80℃干燥，干颗粒过16目筛整粒，即得空白颗粒。取醋酸氢化可的松与硬脂酸镁过60目筛混匀，加入空白颗粒中，充分混匀，称重，含量测定，计算片重，压片即得。
【分析】本品为小剂量药物做成的片剂。①醋酸氢化可的松为主药，乳糖和淀粉为稀释剂，淀粉浆为黏合剂，硬脂酸镁为润滑剂。②由于处方中主药含量少，为减少制粒时的耗损，先将辅料制成空白颗粒。③也可以用微晶纤维素为辅料与主药混匀后直接压片。
例10-4维生素C泡腾片
【处方】维生素C100g，酒石酸450g，碳酸氢钠650g，蔗糖粉1600g，糖精钠20g，氯化钠适量，色素适量，香精适量，单糖浆适量，聚乙二醇6000适量，共制成10000片。
【制法】取维生素C、酒石酸分别过100目筛，混匀，以95%乙醇和适量色素溶液制成软材，过14目筛制湿粒，于50~55℃干燥，备用；另取碳酸氢钠、蔗糖粉、氯化钠、糖精钠和色糖浆适量制成软材，过12目筛，于50~55℃干燥，与上述干颗粒混合，16目筛整粒，加适量香精的醇溶液，密闭片刻，加适量聚乙二醇6000混匀，压片。片重0.3g。
【分析】本例为泡腾片剂的制备。处方中维生素C为主药，碳酸氢钠和酒石酸为泡腾崩解剂，蔗糖粉为黏合剂，氯化钠、糖精钠、香精为矫味剂，聚乙二醇6000为水溶性润滑剂。泡腾片处方设计中也可以用碳酸氢钾、碳酸钙等代替碳酸氢钠，以适应某些不宜多食钠的患者。

例10-5抗酸咀嚼片
【处方】氢氧化铝（干凝胶粉）300g，氢氧化镁85g，甘露醇220g，糖粉110g，5%PEG-6000（溶于50%乙醇）适量，水杨酸甲酯0.13g，留兰香油0.01g，硬脂酸镁0.4g，共制成1000片。
【制法】取氢氧化铝、氢氧化镁、甘露醇和糖粉充分混匀后，加PEG6000醇溶液适量混合制软材，过14目筛，于55~60℃干燥，过14目筛整粒，用硬脂酸镁与留兰香油混合，然后加到干粒中，混合10分钟，用10mm平冲压片。
【分析】本品组成中氢氧化铝和氢氧化镁为制酸剂。粒度宜细，片剂嚼服后分散表面积大，制酸效果好。甘露醇和糖粉为甜味剂，前者还有凉爽感。PEG6000可增强氢氧化铝等的分散效果，水杨酸甲酯有止痛作用。留兰香油为芳香矫味剂。本品为嚼服片，不需加崩解剂。