任务一软膏剂制剂技术

一、概述

   软膏剂( Ointments)系指药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。软膏剂对皮肤、黏膜及创面主要起保护、润滑和局部治疗作用,如防腐、杀菌、收敛、消炎等。软膏剂中的某些药物透皮吸收后,能产生全身治疗作用。

   软膏剂在我国应用甚早,随着近年来化学工业与医药科技的发展,新合成的基质不断出现。软膏剂根据不同的基质,可分为油脂性软膏剂、水溶性软膏剂和乳剂型软膏剂。乳剂型基质制成的软膏剂又称为乳膏剂( Creams),可分为水包油型与油包水水少软膏膏剂。乳因药物在基质中的分散状态不同,软膏剂可分为溶液型软膏剂和混悬型软膏剂。溶液膏剂是药物溶解或共熔于基质或基质组分中制成的软膏剂;混悬型软膏剂为药物细粉均匀分散于基质中制成的软膏剂。糊剂( Pasta)是大量药物粉末(一般含量在25%70%)的软膏剂。

   软膏剂的质量应符合下列要求

   (1)软膏剂应色泽均匀、质地细腻(混悬微粒至少应为过6号筛的细粉),具有适当

的黏稠度。

   (2)涂布于皮肤或黏膜上无粗糙感,不融化

   (3)软膏剂应无酸败、异臭、变色、变硬,乳膏剂不得有油水分离及胀气现象

   (4)无不良刺激性,用于烧伤或严重创伤的软膏剂应无菌。

   可根据需要适当加入保湿剂、防腐剂、增稠剂、抗氧剂与透皮促进剂。

二、软膏剂的基质

  软膏剂由药物和基质两部分组成,基质起着重要作用,不仅是软膏剂的赋形剂,还是药物的载体,直接影响软膏剂的质量以及药物的释放与吸收,是制备优良软膏剂的关键。

  理想的软膏剂基质应符合以下要求

  (1)无生理活性、刺激性、过敏性,不妨碍皮肤的正常功能和伤口的愈合。
  (2)应均匀、细腻,性质稳定,不与主药或附加剂发生配伍变化。

  (3)具有一定的稠度，粘稠度随季节的变化小，易涂布于皮肤或粘膜上且易于洗除。

  (4)能作为药物的良好载体，有利于药物的释放和吸收。

  目前还没有哪种单一基质能满足以上要求。实际使用中,根据药物与基质的性质及用药目的进行具体分析,合理选择几种基质进行调配,确保软膏剂的质量和治疗要求。常用的软膏剂的基质有油脂性基质、水溶性基质和乳剂型基质。
   (一)油脂性基质
   软膏剂油脂性基质主要包括烃类、类脂和动植物油脂等强疏水性物质。此类基质的特点是润滑,涂于皮肤表面能形成封闭性油膜,减少皮肤水分蒸发和促进皮肤水合作用,对皮肤有保护和软化的作用,不易长菌,较稳定。但油膩性大,吸水性和释药性差,不易洗除。主要用于遇水不稳定的药物制备软膏剂,一般不单独应用,为改善其疏水性常加入表面活性剂或制成乳剂型基质来使用。
   1.烃类  主要有凡士林与石蜡。

   (1)凡士林  又称软石蜡,是液体烃类与固体烃类的半固体混合物,有黄、白两种由黄凡士林经漂白制得白凡士林,是最常用的软膏剂基质。本品无臭味,熔程38~60℃性质稳定,无刺激性,能与多数药物配伍,特别适用于遇水不稳定的药物(如抗生素)等。
   因凡士林油腻性大且吸水性差,形成封闭性油膜妨碍皮肤水性分泌物的排出,故不适用于有大量渗出液的患处。为改善凡士林吸水性较差的性质,常采用加入适量的羊毛脂的方法如凡士林中加入15%的羊毛脂可吸收水分达其重量的50%。
   (2)石蜡  固体石蜡与液状石蜡均为从石油中得到的烃类混合物。固体石蜡与液状石蜡常用于调节软膏剂的稠度,利于药物与基质均匀混合。固体石蜡为各种固体烃的混合物呈无色或白色半透明块状,无臭无味;液状石蜡又称石蜡油或白油,是各种液体烃的混物,为无色透明油状液体,还可用作药物粉末加液研磨的液体
   2.类脂  主要有羊毛脂、蜂蜡等。
   (1)羊毛脂  为羊毛上的脂肪性物质的混合物,故又称无水羊毛脂,为淡棕黄色黏稠半固体,主要成分为胆固醇类的棕榈酸酯及游离的胆固醇类,熔程36~42℃,羊毛脂黏性较大,不单独用作软膏剂基质。因羊毛脂吸水性强,能吸收其自身重量2倍的水分形成W/O型软膏剂基质,故常与凡士林合用以改善凡士林的吸水性和通透性。
  (2)蜂蜡  蜂蜡与鲸蜡蜂蜡有黄、白之分,由黄蜂蜡精制得到白蜂蜡,熔程为62-67
℃,主要成分为棕榈酸蜂蜡醇酯。鲸蜡熔程为42~50℃,主要成分为棕榈酸鲸蜡醇酯。
蜂蜡与鲸蜡均不易酸败,二者均为弱W/O型乳化剂,还可用于增加软膏剂基质的稠度。
  3.油脂类  来源于动物或植物中的高级脂肪酸甘油酯及其混合物称为油脂类。油脂类基质结构不稳定,易受温度、光线、氧气等影响而氧化酸败,需酌情加入抗氧剂、防腐剂,应用较植物油常温下为液体如花生油、麻油、棉籽油,常与熔点较高的蜡类基质融合制成稠度适宜的基质。植物油在催化作用下加氢制得的饱和或部分饱和的脂肪酸甘油酯称为氢化物油,根据氢化程度不同,形态各不同,完全氢化的植物油呈蜡状固体。氢化植物油熔程为34~41℃,较原植物油性质更加稳定,不易酸败,可与其他基质混合,作为软膏剂基质。
  4.硅酮  硅酮是由不同分子量的聚二甲基硅氧烷组成的总称,又称硅油或二甲基硅油通式为CH3[Si(CH3):·O]nSi(CH3)3。本品为无臭、无味,无色或淡黄色的透明油状液体,黏度随分子量的增加而增加,其化学性质稳定,疏水性强,不溶于水,溶于甲苯、汽油等非极性溶剂。硅酮无毒性、无刺激性,润滑且易于涂布,不影响皮肤的正常功能,为较理想的疏水性基质,将其与油脂性基质合用制成防护性软膏。但其价格贵,且对眼睛有刺激性性，不宜作为眼膏剂基质。

  (二)水溶性基质

  水溶性基质由天然或合成的水溶性高分子物质组成,也称为水凝胶。由于基质能与水溶液混合吸收组织渗出液,且释药快、无油腻感,具有易于涂布和清除等特点,多用于湿润、糜烂创面,以利于分泌物的排除。本品缺点是容易霉变,基质中所含水分蒸发会导致软膏剂变硬,对皮肤的润滑和保护作用较差,故常加入保湿剂(如甘油)和防腐剂(如氯叔丁醇、尼泊金乙酯等)。主要有甘油明胶、淀粉计油、纤维素衍生物、聚乙烯醇和聚乙能形成保护膜,使用舒适,适宜制备含维生素类药物的营养性软膏;淀粉甘油是由7%一%的淀粉与70%甘油和水加热制成;纤维素行生物类水溶性基质常用的有甲基纤维素

(MC)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na),常为合成的半成品,其较高浓度时呈凝胶状。

  水溶性基质中最常用的为PEG(聚乙二醇)类高分子物质,本品能溶于水,性质稳定。

类为高分子聚合物,其结构通式为HOCH2(CH2OCH2).CH2OH,其分子量为300~600,低分子量的为液体,高分子量的为半固体至蜡状固体。实际使用中常用适当比例不同分子量的聚乙二醇融合物,从而得到适宜稠度的基质。

  (三)乳剂型基质

  乳剂型基质与液体制剂中乳浊液类似,由水相、油相和乳化剂三部分组成,油、水两相借助乳化剂的作用在一定温度时乳化分散,冷却至室温时形成的半固体基质。一般,乳剂型基质适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤瘙痒症,忌用于糜烂、溃疡、水疱及脓肿症。

  乳剂型基质可以分为油包水(W/O)型和水包油(O/W)型两类,不同的乳化剂类型对形成乳剂型的基质类型起主要作用。W/O型基质能吸收部分水分,因水分在皮肤表面缓慢蒸发带走热量,从而感到凉爽,故有“冷霜”之称;0/W型基质含水量较高,无油腻感,色白如雪,故有“雪花膏”之称。

   乳剂型基质对皮肤表面的分泌物和水分的蒸发无影响,对皮肤的正常功能影响较小。一般乳剂型基质特别是O/W型基质软膏中药物的释放和透皮吸收较快,润滑性好,易于涂布,适合作为深部使用的软膏。缺点是0/W型基质含水量高,易发霉,需要加入防腐剂;加入甘油、丙二醇、山梨醇等作保湿剂,一般用量为5%~20%,适用于遇水稳定的乳剂型基质常用的油相多数为半固体或固体,如硬脂酸、蜂蜡、石蜡、高级脂肪醇如十八醇)等,可加入液状石蜡、凡士林或植物油等油脂性基质来调节稠度。常用的水相般为蒸馏水或者去离子水。

  常用的乳化剂主要有以下几种。

  1.肥皂类  一价皂类一般为钠、钾、铵的氢氧化物、硼酸盐、碳酸盐或三乙醇胺、三异丙醇胺等有机碱与硬脂酸或油酸等脂肪酸作用生成的皂类,为O/W型乳化剂,作为阴离子型乳化剂,与阳离子型药物(硫酸新霉素、硫酸庆大霉素、盐酸丁卡因、醋酸洗必泰)配伍禁忌。多价皂一般为多价金属钙、镁、锌、鋁的氧化物与脂肪酸发生皂化反应制得,为W/0型乳化剂,如硬脂酸钙、硬脂酸镁。

  2.高级脂肪醇、脂肪醇硫酸酯类  高级脂肪醇有十六醇(鯨蜡醇)、十八醇(硬脂酸醇)等,吸水后为弱W/O型乳化剂,用于O/W型软膏剂基质,增加其稳定性和度肪醇硫酸酯(十二烷基硫酸钠SDS),为阴离子型乳化剂用于配制O/W型乳膏剂。

  3.多元醇酯类 单硬脂酸甘油酯为白色蜡状固体,乳化能力弱,为W/O型辅助乳化

剂;聚山梨酯和司盘类为非离子表面活性剂,聚山梨酯为O/W型乳化剂,司盘为W/0乳化剂;其他还有聚氧乙烯醇醚类、乳化剂OP等

拓展阅读

影响软膏剂吸收的因素

  1.药物透皮吸收过程包括药物释放、穿透和吸收进入人体血液循环三个阶段。释放为药物从基质中释放、扩散到皮肤表面;穿透是药物透过皮肤毛囊、皮脂腺、表皮发挥局部作用;吸收指药物通过真皮、皮下组织进入人体循环,产生全身作用。

  2.软膏基质对药物透皮吸收的影响由易到难的顺序为:O/W型乳剂基质W/O型乳剂型基质>动物油脂>植物油脂>烃类基质等

三、软膏剂生产技术

  软膏剂的制备方法,应根据制备的软膏剂类型、制备量采用不同的制备方法和相应的生产设备。制备过程遵循相应的工艺流程,生产全过程符合GMP要求

  基质的处理和基质中药物的加入方法

  1.基质的处理  质量符合要求的基质可以直接使用;如混有异物或有无菌要求的,应采用加热熔融后通过多层细布或120目筛过滤以除去杂质,150℃C干热灭菌1小时,同时可以除去基质中的水分

  2.基质中药物的加入方法  药物的加入有以下几种方法

  (1)药物溶于基质油溶性药物溶于液体油脂性基质中,再与余下的油脂性基质混匀

水溶性药物先用少量水溶解,然后与水溶性基质混匀;也可以溶解于少量水后,用吸水性较强的油脂性基质羊毛脂吸收,再加入油脂性基质混匀再今

  (2)药物不溶于基质先将药物粉碎后过120目筛(眼膏中药粉细度为75m以下)少量基质研匀或与少量液状石蜡、植物油、甘油等液体组分研成糊状,最后与下基质混合均匀。

  (3)处方中含有薄荷脑、樟脑、冰片等挥发性共熔成分先将其共熔后再与基质混匀；单独使用时,可用少量溶剂溶解后加入基质中混匀。

  (4)药物在处方中含量极少为避免药物损失,与少量基质混匀,为达到最匀采取等量递加法。

  (5)加入对热敏感、挥发性药物和容易氧化、水解的药物基质的温度不宜过高,以减少对药物的破坏和损失。

  (6)中药水煎液、流浸膏应适当浓缩后再与其他基质混匀。固体浸膏可加少量水或醇软化,研成糊状后与基质混匀软膏剂的制备方软膏剂的制备方法主要有研合法、熔合法和乳化法。应根据软膏剂的基质的类型、药物的性质、制备量和设备条件选择适宜的方法
  1.研合法  研和法是指在常温下通过研磨和搅拌使药物和基质均匀混合的方法。此法适用于对热不稳定、不溶于基质的药物。制备时,在常温下将药物与适量基质研磨、混匀然后按等量递加法加入余下基质混匀,至涂于手背无颗粒感为止。小量制备可以用软膏刀在软膏板上调制或在研钵中研制,大量制备可采用软膏研磨机。
  2.熔合法  熔合法是指基质在加热熔化的状态下将药物加入混合均匀的方法。此法适用于常温下不能与药物混匀的基质和熔点较高的基质。制备时,先将熔点较高的基质熔化,然后按熔点高低依次加入其余基质熔化,最后加入液体成分和药物,以免低熔点物质受热分解。制备过程中应不断搅拌,使制得的软膏均匀光滑,若通过上述操作仍不够均匀细腻可以通过软膏研磨机进一步研磨。大量制备油脂性基质软膏时,常用熔合法,制备中的熔融操作常在蒸汽夹层锅或电加热锅中进
  3.乳化法  乳化法是专门用于制备乳剂型基质软膏剂的方法。将处方中油脂性和油溶性组分一并加热熔化,作为油相,保持油相温度在80℃左右;另将水溶性组分溶于水,并加热至与油相相同温度,或略高于油相温度,油、水两相混合,不断搅拌,直至乳化完成并冷凝。乳化法中油、水两相的混合方法有三种。
  (1)两相同时掺和,适用于连续的或大批量的操作。
  (2)分散相加到连续相中,适用于含小体积分散相的乳剂系统
  (3)连续相加到分散相中,适用于多数乳剂系统,在混合过程中可引起乳剂的转型
从而产生更为细小的分散相粒子。如制备O/W型乳剂基质时,水相在搅拌下缓缓加到油相中,形成W/O型乳剂,当更多的水相加入入时,发生转型生成0/W型乳剂,使油相得以更细地分散。

  5.无菌  依据《中国药典》（2015年版），烧伤或重度损伤用软膏剂要求无菌。照通则1101无菌检查法检查，应符合规定。

  6.微生物限度  除另有规定外，依据《中国药典》（2015年版)微生物限度检查法检查，应符合规定。

案例讨论

案例：尿素霜乳膏剂

处方：尿素l6.7g，单硬脂酸甘油酯3.17g，硬脂酸6.33g，白凡士林3.17g，液状石蜡9.5ml，甘油6.33g，三乙醇胺0.3g，尼泊金乙酯0.05g，香精适量，蒸馏水加至50g。

讨论：l.处方中各成分的作用是什么？2.尿素霜乳膏剂的制备工艺流程是什么？

解析：1.尿素为主药，硬脂酸、白凡士林、液状石蜡、单硬脂酸甘油酯为油相，蒸馏水为水相，

   三乙醉胺为乳化剂，甘油为保湿剂，尼泊金乙酯为防腐剂，香精为芳香剂。

   2.称量硬脂酸、白凡士林、液状石蜡、单硬脂酸甘油酯（油相）；称量尿素、尼泊金乙 

   酯、甘油、三乙醇胺、蒸馏水（水相）；分别将油相、水相水浴加热至80℃；将水相缓缓

   加入油相，同一方向不断搅匀；60℃加入香精不断搅拌至凝固；质检份装。

注解：尿素霜乳膏剂主要用于去除皮肤表皮角质层、保温护肤，防冻愈裂。