任务二凝胶剂制剂技术

一、概述

   凝胶剂系指原料药物与能形成凝胶的辅料制成的具概胶特性的稠厚液体或半固体制剂。供外用为主。药用凝胶剂可用于皮肤、眼部、体腔（鼻腔、阴道和直肠）局部给药。适于制备成外凝胶剂的药物主要有抗菌药、非甾体抗炎药，抗过敏药、抗病毒药、抗真菌药、局部用药及皮肤科常用药等。

   凝胶剂按分散系统可分为单相凝胶和双相凝胶，单相凝胶属单相分散系统，乳状液型与混悬型凝胶剂属双相凝胶。按基质不同可分为水性凝胶和油性凝胶，用于局部，临床多用以水性凝胶为基质的凝胶剂。

   凝胶剂在生产与贮藏期间应符合下列有关规定。

   1.混悬型凝胶剂胶粒分散均匀，不应下沉结块，标签上注明“用前摇匀”。

   2.凝胶剂应均匀、细腻，常温下保持胶状，不干漏、不液化。

   3.加入附加剂如保湿剂、抑菌剂、抗氧剂、乳化剂、增稠剂和透皮促进剂等。

   4.凝胶剂基质与药物不发生理化反应。除另有规定外，凝胶剂应避光、密闭贮存。并应防冻。

   5.凝胶剂用于烧伤治疗如为非无菌制剂的，应在标签上标明“非无菌制剂”；产品说明书中应注明“本品为非无菌制剂”，同时在适应症下应明确“用于程度较轻的烧伤（Ⅰ°或浅Ⅱ°）”；应在注意事项下规定“应遵医嘱使用”。

二、水性凝胶基质

   常用的水性凝胶基质可分为天然高分子材料、半合成高分子材料和合成高分子材料。天然高分子材料常用淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶等。半合成高分子材料常用纤维素衍生物，如甲基纤维素（MC）和羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、壳聚糖等。合成高分子材料常用卡波姆、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇等。水性凝胶基质的优点是易涂布，易洗除，不油腻，能吸收组织渗出液，不妨碍皮肤正常功能；因黏滞度小而使药物（特别是水溶性药物）释放快。缺点是润滑作用较差，易失水，易霉变，故常需加入保湿剂和防腐剂，

   1.卡波姆  商品名为卡波普，为白色引湿性强的松散粉末，是以非苯溶剂为聚合溶剂，由丙烯酸键合烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙醚的高分子聚合物，按黏度不同分为934、940、941等规格。本品分子中存在大量的羧酸基团，因而与聚丙烯酸有非常相似的理化性质，能迅速溶胀于水中，但不溶解，是一种应用广泛的药用辅料。

   分子结构中的羧酸基团使其水分散液呈酸性，1%的水分散液pH约为3.11，黏度较低；当用碱中和时，随大分子的逐渐溶解，黏度会逐渐上升；低浓度时形成澄明溶液，而浓度较大时则呈半透明状的凝胶；在pH为6~11时具有最大黏度和稠度。

   本品具有良好的生物相容性和流变学特性，增稠效率高，受温度影响小，能耐受低温贮存和高压湿热灭菌等优点，其在制剂中具有多种用途，可作为凝胶基质、增稠剂、助悬剂、生物黏附材料、控缓释制剂的骨架材料等。特别适用于脂溢性皮肤病。与聚丙烯酸相似，卡被姆须避免与盐类电解质、碱土金属离子、阳离子聚合物、强酸等配伍，否则会使其黏度下降或消失。

拓展阅读

卡波姆

  卡波姆（carbomer)又名卡波普（cnrbool），按黏度不同分为934、940、941等多种规格。其中Carbopol934:交联聚丙烯酸树脂，局部给药系统，在高黏度时稳定，用于凝胶剂、乳剂、混悬剂。Carbopol940；短流变性、高黏度、高清澈度，低耐离子性及耐剪切性，适用于凝胶及膏霜中。Carbopol 941：长流变性、低黏度、高清激度，中等耐离子性及耐剪切，适用于凝胶及乳液。1g卡波姆需用1.35g三乙醇胺或400mg氯氧化钠来中和，使所制的基质无油腻感，涂用时润滑舒适。

  2.纤维素衍生物  一些纤维素衍生物在水中溶胀或溶解为胶性物，调节至适宜的稠度可形成水性凝胶基质。此类基质随着分子量取代度和介质不同而具有不同的黏稠度。常用品种是MC和CMC-Na，常用浓度为2%~6%。MC能缓溶于冷水，不溶于热水；CMC-Na在任何温度的水中均可溶解。pH可影响此类基质的黏度，MC在pH为2~12时稳定：CAMC-Na在7时较稳定，当低于pH5或高于pH10时黏度则显著降低。本类基质涂布于皮肤时有较通林附性，易失水干燥而有不适感，需加入10%~15%的甘油作为保湿剂：”易霉败，需加防腐剂，常用0.2%~0.5%羟苯乙酯。需注意，制备CMC一Na基质时不宜与硝（醋）酸苯汞、阳离子型聚合物、其他重金属盐类防腐剂，以免影响粘稠度、防腐效果和药效。

  3.甘油明胶  由明胶、甘油、水加热制得。比例为明胶1%~3%。甘油1%～30%。

  4.海藻酸钠  为黄白色粉末，缓慢溶于水形成粘稠凝胶，常用浓度1%-10%。

三、凝胶剂生产技术

  水性凝胶剂的一般制法是由基质材料经溶胀制成的凝胶基质，加入药物溶液及其他附加剂，加水至全量即得。制备工艺流程如图12-5。

  水溶性药物可先溶于部分水或甘油中，必要时加热助溶；水不溶性药物可先用少量水或甘油研细，分散，再混匀于基质即可。对有无菌度要求的凝胶剂，应注意采取适宜灭菌处理。制备凝胶剂时应注意基质溶账的条件、加入的药物和附加剂对基质的影响、pH对稠度的影响（如卡波姆）、各成分间的配伍禁忌等因素。

       其他附加剂

 基质→溶胀→药物→混合→分剂量→质检→内包→外包

  四、水性凝胶剂的质量检查

  除另有规定外，凝胶剂应进行以下相应检查。

  1.粒度  除另有规定外，混是思凝胶剂照下述方法检查，应符合规定。检查法取供试品适量，置于载玻片上，涂成薄层，薄层面机和当子端玻片面积，共涂3片，照《中国药典》（2015年版）通则0982第一法粒度和我度分布测定法测定，均不得检出大于180um 的粒子。

  2.装置  照《中国药典》（2015年版）通则0942最低装量检查法检查，应符合规定。

  3.无菌  除另有规定外，用于烧伤【除程度较轻的烧伤（Ⅰ°或浅Ⅱ°）”或严重创伤的凝胶剂、照《中国药典）（2015年版）通则110l无菌检查法检查，应符合

规定。

  4.微生物限度  除另有规定外，照《中国药典）（2015年版）通则1105微生物计数法和通则1106控制菌检查法及通则1107非无菌药品微生物限度标准检查，应符合规定。

案例讨论

案例：硝酸味康唑凝胶剂

处方：硝酸咪康唑1.8g，卡波姆940.2g,甘油5g,聚乙二醇4000 1.6g，乙醇30ml，三乙醇胺2.7g，蒸馏水加至100g。

讨论：1.处方中各成分的作用是什么？

    2.硝酸咪康唑凝胶剂的制备工艺流程是什么?

解析：1.硝酸咪康唑为主药；卡波姆940为凝胶基质；聚乙二醇4000为水溶性基质；甘油为保

     湿剂；三乙醇胺调节pH；乙醇、蒸馏水为溶剂。

    2.卡波姆940加蒸馏水浸泡、研磨均匀后加甘油研匀（凝胶基质）；称取硝酸咪康理、聚

     乙二醇4000水浴加热溶于乙醇；缓慢加入凝胶基质中搅拌加蒸馏水至足量，研磨均

     匀；质检、分装。

注解：硝酸咪康座乳膏剂主要用于由皮真菌、酵母菌及其他真菌引起的皮肤、指（趾）甲感染。