任务一  栓剂制剂技术

一、概述

  1.栓剂的定义与分类  栓剂（Suppository)系指药物与适宜基质制成的有一定形状供人体腔道给药的固体制剂。栓剂在常温下为固体，放入腔道后，在体温下能融化、软化或溶化，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用。

  栓剂根据施用腔道的不同，分为直肠栓、阴道栓和尿道栓。适用于人体不同部位的栓剂，形状和重量各不相同（图13-1），直肠栓为鱼雷形、圆锥形或圆柱形等，以鱼雷形较为常用，塞入肛门后，由于括约肌的收缩易于压入直肠内，直肠栓重量约2g；阴道栓为鸭嘴形、球形或卵形等，重2~5g，鸭嘴形栓在相同重量的栓剂中表面积较大而利于使用；尿道栓一般为棒状。

  栓剂按作用范围分为局部作用栓和全身作用栓。局部作用的栓剂可使其中的药物分散于黏膜表面，在组织或器官局部发挥润滑、收敛、抗菌、杀虫、局麻等治疗作用，因此可以减少口服或注射用药产生的全身不良反应。全身作用的栓剂，药物经由腔道黏膜吸收至血液或淋巴系统发挥全身治疗作用。全身作用栓剂给药后的吸收途径主要有三条。①距肛门150px处塞入，药物通过直肠上静脉进入肝脏，进行代谢后再由肝脏进入大循环。②距肛门50px处塞入，药物通过直肠中、下静脉和肛门静脉，经骼内静脉绕过肝脏进入下腔大静脉，再进入大循环。③经直肠淋巴系统吸收，特别是对大分子药物可能是重要的吸收途径。因此栓剂在应用时塞入距肛门口约50px处为宜，给药总量的50%~75%的药物不会经过肝脏。

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新型栓剂

  中空栓剂：栓中有一空心部分，可供填充不同类型的药物，包括固体和液体。其中添加适当赋形剂或制成固体分散体使药物快速或缓慢释放，从而具有速释或缓释作用。

  双层栓剂：分为内外两层栓和上下两层栓。内外两层栓是指内外两层含有不同药物，可先后释药而达到特定的治疗目的；上下两层栓是指下半部的水溶性基质使用时可迅速释药，上半部用脂溶性基质能起到缓释作用；第二种上下两层栓是指上半部为空白基质，下半部是含药栓层，空白基质可阻止药物向上扩散，减少药物经上静脉吸收进入肝脏而发生的首过效应，提高药物的生物利用度。

  渗透泵栓剂：最外层为一不溶解的微孔膜，药物分子可由微孔中慢慢渗出，因而可较长时间维持疗效。

  缓释栓剂：该栓在直肠内不溶解，不崩解，通过吸收水分而逐渐膨胀，缓慢释药而发挥其疗效。

  2.栓剂的特点  栓剂作全身治疗用时与口服制剂相比，有如下优点。

 （1）药物不受胃肠道pH或酶的破坏而失去活性。

 （2）对胃黏膜有刺激性的药物可直肠给药，避免对胃肠道的刺激。

 （3）药物直肠吸收，可避免因肝脏首过作用，并减少药物的肝毒性。

 （4）直肠吸收比口服干扰因素少，药物吸收更迅速。

 （5）对不能口服（如伴有呕吐的患者）或者不愿吞服片、丸及胶囊的患者（如小儿患者）给药更方便。

  栓剂给药也有一定缺点。①栓剂使用不如口服给药方便。②栓剂生产成本比片剂、胶囊剂高，生产效率较低。

二、栓剂处方组成

  栓剂主要由药物和基质组成，此外还需添加适当的添加剂。栓剂基质分油脂性基质和水溶性（亲水性）基质两大类。

（一）基质

  栓剂基质对剂型特性和药物释放均具有重要影响。选择基质时，应根据用药目的和药物性质等来决定。优良的基质应具备下列要求。①对黏膜无刺激性、无毒性、无过敏性等。②性质稳定，不与药物相互作用，亦不妨碍主药的作用与含量测定。③室温时应具有适宜的硬度与韧性，塞入腔道时不变形、不碎裂，在体温下应能融化、软化或溶化，释药速度应符合医疗要求。④具有润湿或乳化的能力，能混入较多的水，实现与分泌液混合。⑤制备过程中，不因品型的转化而影响栓剂的成型，应能用冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱模。⑥基质的熔点与凝固点的间距不宜过大，油脂性基质的酸价应在0.2以下，皂化价应在200~245之间，碘价低于7。

  1.油脂性基质油脂性基质的栓剂中，水溶性药物在体液中释放快，发挥作用较快。而脂溶性药物必须先由油相转入水相体液中，才能发挥作用。因此宜采用油/水分配系数较小的药物，即易转移入分泌液中又易透过脂性膜。

  （1）可可豆脂（cocoabuter）可可豆脂是从梧桐科植物可可树的种仁中提炼的一种固体脂肪，主要含硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸和月桂酸的甘油酯。常温下为白色或淡黄色的脆性蜡状固体，其略带可可豆的香味，可塑性好，无刺激性，25℃时开始软化，在体温下能迅速融化，有α、β、β`、γ四种晶型，其中以β型最稳定，熔点为34℃。可可豆脂是较适宜的栓剂基质，但由于其同质多品性及含油酸具有不稳定性，已渐渐被半合成或合成油脂性基质取代。

  （2）半合成或全合成脂肪酸甘油酯是由椰子或者棕榈种子油等天然植物油水解、分馏所得C12~C15，游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而得的一酯、二酯、三酯的混合物，称半合成脂肪酸酯。这类基质不易酸败，化学性质稳定，成形性能良好，具有保湿性和适宜的熔点，目前认为是取代天然油脂的较理想的栓剂基质。除半合成脂肪酸酯外，也有直接合成的符合栓剂基质要求的全合成栓剂基质。

  ①半合成椰油酯系椰子油加硬脂酸与甘油经酯化而成。本品为乳白色块状物，有油脂臭，熔点为35.7~37.9℃，抗热能力较强，刺激性小。

  ②半合成棕榈油酯系由棕榈仁油加硬脂酸与甘油经酯化而成。本品为乳白色固体抗热能力强，酸价和碘价低，对直肠和阴道黏膜均无不良影响。

  ③混合脂肪酸甘油酯系由月桂酸及硬脂酸与甘油经酯化而成的脂肪酸甘油酯混合物本品为白色或类白色蜡状固体，规格有34型（33~35℃）、36型（35~37℃）、38型（37～39℃）、40型（39~41℃）。

  ④硬脂酸丙二醇酯系由硬脂酸和丙二醇酯化而成的单酯与双酯的混合物。本品当白色或微黄色蜡状固体，具有油脂臭，水中不溶，遇热水可膨胀，熔点36~38℃，无明显的的刺激性、安全、无毒。

  2.水溶性和亲水性基质   主要含以下几种。

  （1）甘油明胶（glatinglycerin)系由明胶、甘油、水三者按一定比例在水浴上加热融和，蒸去大部分水，放冷后凝固而制得。本品具有很好的弹性，不易折断，且在体温下不融化，但塞入腔道后能软化并缓缓地溶于分泌液中，药物持久、缓慢地释放。药物溶出速率与明胶、甘油及水三者用量有关，甘油与水的含量越高越易溶解，且甘油能防止栓剂干燥变硬。该基质多用于阴道栓剂，明胶是胶原的水解产物，凡与蛋白质能产生配伍变化的药物，如霖酸、重金属盐等均不能用甘油明胶作基质。

  （2）聚乙二醇（PEG)系由环氧乙烷聚合成的聚合物，体温下不融化，易溶于水，能溶于体液中而释放药物，多用熔融法制备成型。通常将两种或两种以上的不同分子量的聚乙二醇加热熔融，混匀，制得符合要求的栓剂基质。本品吸湿性较强，对黏膜有一定刺激性，加入约20%的水，则可减轻刺激性，为避免刺激还可在纳入腔道前先用水湿润，亦可在栓剂表面涂一层鲸蜡醇或硬脂醇薄膜。PEG基质不宜与银盐、鞣酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、磺胺类等药物配伍。

  （3）非离子型表面活性剂类包括聚山梨酯61(可与多数药物配伍，且无毒性、无刺激性，贮藏时亦不易变质）、聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯（商品名Myri52，商品代号为S-40，与PEG混合使用，可制得崩解、释放性能较好的稳定的栓剂）、泊洛沙姆（是聚氧乙烯、聚氧丙烯的聚合物，随聚合度增大，物态从液体、半固体至蜡状固体，易溶于水，较常用的型号为188型，能促进药物的吸收）等均可作为水溶性基质使用。

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基质的优选

  局部作用的栓剂只在腔道局部起润滑、收敛、抗菌、杀虫、局麻等作用，应尽量减少药物的吸收，故选择融化或溶解、释药速度慢的栓剂基质。水溶性基质制成的栓剂因腔道中的液体量有限，使其溶解速度受限，释放药物缓慢，较脂肪性基质更有利于发挥局部药效。如甘油明胶基质常用于起局部杀虫、抗菌的作用阴道栓基质。局部作用通常在半小时内开始，要持续约4小时。但液化时间不宜过长，否则使患者感到不适，而且可能不会将药物全部释出，甚至大部分排出体外。

  全身作用的栓剂一般要求迅速释放药物，特别是解热镇痛类药物宜迅速释放、吸收。一般而言，油脂性基质起效较快。为加速药物的释放与吸收，全身作用的栓剂一般选择与药物溶解性相反的基质。如脂溶性药物应选择水溶性基质；水溶性药物则选择脂溶性基质，这样可减少药物与基质的亲和力，使药物溶出速度快，达峰时间短，体内峰值高。为了提高药物在基质中的均匀性，可用适当的溶剂将药物溶解或者将药物粉碎成细粉后再与基质混合。

  （二）附加剂

  栓剂处方中，往往需要添加适宜的附加剂。

  1.硬度调节剂若制得的栓剂在贮藏或使用时过软，可加入适量的高熔点硬化剂，如白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡等调节。

  2.吸收促进剂吸收促进剂能增加药物的亲水性，对覆盖于直肠壁上的连续水性黏液层有胶溶、洗涤作用，黏膜表面出现孔隙，可直接作用于直肠黏膜，改变生物膜的通透性，增加药物的吸收，提高生物利用度。

  常用吸收促进剂主要有：①表面活性剂，在基质中可加入适量表面活性剂。其作用与加入量有关，油脂性基质中少量加入可起到促进作用，过量时表面活性形成胶团包裹药物，使吸收下降。②Azone，即月桂氮章酮，能加速药物向分泌物中转移，有助于药物的释放、吸收。此外，还有氨基酸乙胺衍生物、乙酰醋酸酯、β-二羧酸酯、整合剂（EDTA、枸橼酸三钠等）、非甾类抗炎药、芳香族酸性化合物、脂肪族酸性化合物等也可作为吸收促进剂。

  3.抗氧剂含有易氧化药物时可加入抗氧剂，如叔丁基羟基茴香醚（BHA）、叔丁基甲酚（BHT）、没食子酸酯等，延缓主药的氧化速度。

  4.防腐剂当栓剂中含有植物浸膏或水溶液时，可加入防腐剂，如尼泊金酯类等。使用防腐剂时应验证其溶解度、有效剂量、配伍禁忌以及直肠对它的耐受性。

  5.乳化剂当栓剂处方中含有与基质不能相混合的液相，特别是在此相含量较高时（>5%）可加适量乳化剂。

  6.着色剂有脂溶性及水溶性两种，但加入水溶性着色剂时，必须注意加水后对pH和乳化剂乳化效率的影响，还应注意控制脂肪的水解和栓剂中的色移现象。

  7.增稠剂当药物与基质混合时，因机械搅拌情况不良或因生理需要时，可酌情加入增稠剂，常用的增稠剂有氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸铝等，可调节药物释放。

三、栓剂生产技术

  栓剂的制法有三种，即热熔法（即模制成形法）、冷压法（即挤压成形法）和搓捏法，脂肪性基质可采用三种方法中的任何一种，而水溶性基质多采用热熔法。

 （一）冷压法

  冷压法主要用于脂肪性基质制备栓剂，工艺流程为：基质磨碎+主药一混合均匀一压栓机挤压成型。

  先将基质磨碎或性末，再与主药混合均匀装入压栓机中，如图13-2，在配有栓剂模型的圆筒内，通过水压机或手动螺旋活塞挤压成一定形状的栓剂。冷压法避免了加热对主药或基质稳定性的影响，不溶性药物也不会在基质中沉降，但生产效率不高，成品往往夹带空气对基质或主药起氧化作用。

  搓捏法，是指将药物与基质的性末置于冷却的容器内混合均匀，然后搓捏成形或装入制栓机模内压成一定形状的栓剂。

  （二）热熔法

  应用广泛，将计算量的基质经水浴或蒸气浴加热熔化，温度不能过高，然后按药物性质以不同方法加入，混合均匀，倾入涂有润滑剂的栓模中至稍有溢出模口为度，冷却，待完全凝固后，削去溢出部分，开启模具，将栓剂脱模，包装即得。栓剂中药物和基质可按下法混合。①油溶性药物可直接混入基质使之溶解。②水溶性药物可加入少量的水制成浓溶液，用适量羊毛脂吸收后再与基质混合均匀。②不溶于能脂水或甘油的药物可先制成细粉，再与基质混合均匀。

  制备栓剂时，其栓孔内所用的润滑剂通常有：①脂肪性基质的栓剂常采用软肥皂。甘油各l份与95%乙醇5份混合所得。②水溶性或亲水性基质的栓剂则采用油性液体润滑剂，如液状石蜡、植物油等。有的基质如可可豆脂或聚乙二酵类不沾模，可不用润滑剂。

 

  栓剂模具一般由不锈钢、铝、铜或塑料制成,可拆开清洗。如图13-4为实验室或小剂量制备栓剂时的栓剂模具。目前生产上常以塑料或复合材料制成一定形状空囊,即栓壳，如图13-5,既作为栓剂成型的模具,密封后又可作为包装栓剂的容器,即使存放时遇升温而融化,也会在冷藏后恢复应有形状与硬度。栓剂大量生产采用自动化、机械化设备,从灌注、冷却、取出均由机器连续自动化操作来完成。
  (三)栓剂制备中基质用量的确定
  通常情况下栓剂模实际容纳重量(如1g或2g)是指以可可豆脂为代表的基质重量。当加入不溶于基质的药物而占有一定体积时，为了保持栓剂原有有体积,需要引入置换价(dis-placement value，DV)的概念。药物的重量与同体积基质重量的比值称为该药物对基质的置换价。可以用如下方法和式(13-1)求得某药物对某基质的置换价。 DV=w/G-(M-w)  （13-1）
  

式中,G为基质平均栓重;M为含药栓的平均重量;w为每个栓剂的平均含药重量。
  测定方法为取基质作空白栓,称得平均重量为G,另取基质与药物定量混合做成含药栓,称得平均重量为M,每粒栓剂中药物的平均重量ω,将这些数据代入上式,即可求得某药物对某一新基质的置换价。
  用测定的置换价可以方便地计算出制备这种含药栓需要基质的重量:

      x=（G-y/DV）^n（13-2）

  式中,y为处方中药物的含量;n为拟制备的栓剂枚数。
  例13-1 某含药量为20%栓剂10枚,重20g,空白栓5枚重9g,计算该药物对此基的置换价。
   答:DV=(20%×20/10)/〔9/5-(2-0.4))=0.4/(1.8-1.6)=2,该药物对此基质的置换价为2。
  例13-2 欲制备鞣酸栓100粒,每粒含鞣酸0.2g,空白栓重量为2.0g,鞣酸对可可豆脂的置换价为1.5,所需可可豆脂基质的量为多少？
  答:含药栓的平均栓重为M,依据置换价计算公式有

            1.5=0.2/2-(M-0.2)
计算可得M=2.067
所需可可豆脂基质的重量为:(2.067-0.2)×100=186.7g
        表13-1常用药物的可可豆脂置换价

  (四)栓剂的包装与贮存
  1.栓剂的包装 栓剂通常是内外两层包装。原则上要求每个栓剂都要包裹,不外露栓剂之间有间隔,不接触,防止在运输和贮存过程中因撞击而破碎,或因受热而黏着、熔化造成变形等。使用较多的包装材料是用无毒的塑料壳(类似胶囊上下两节),将栓剂装好并封入小塑料袋中即得。自动制栓包装的生产线使制栓与包装联动在一起。
  2.栓剂的贮存 一般栓剂应于30℃以下密闭贮存和运输,防止因受热、受潮而变形发霉、变质。脂肪性基质的栓剂最好在冰箱中(-2~+2℃)保存。甘油明胶类水溶性基质的栓剂,既要防止受潮软化、变形或发霉、变质,又要避免干燥失水、变硬或收缩,所以应密闭,室温阴凉处贮存。
  四、栓剂质量检查
  栓剂中的药物与基质应混合均匀,其外形应完整光滑,放入腔道后应无刺激性,应能融化、软化或溶化,并与分泌液混合,逐渐释放出药物,产生局部或全身作用;并应有适宜的硬度,以免在包装或贮存时变形。

根据《中国药典》(2015年版),除另有规定外,栓剂应进行以下相应检查。

1.重量差异 取供试品10粒,精密称定总重量,求得平均粒重后,再分别精密称定  每粒的重量。每粒重量与平均粒重相比较(有标示粒重的中药栓剂,每粒重量应与标示粒重比较),按表13-2中的规定,超出重量差异限度的不得多于1粒,并不得超出限度1倍。凡规定检查含量均匀度的栓剂,一般不再进行重量差异检查。

        表13-2栓剂的重量

 

2.   融变时限 融变时限是检查栓剂在规定条件下的融化、软化或溶散情况。

仪器装置是由透明的套筒与有金属圆板的金属架组成,如图13-6。测定时,取供试品3粒,在室温放置1小时后,分别放在3个金属架的下层圆板上,装入各自的套筒内,并用挂钩固定。除另有规定外,将上述装置别垂直浸入盛有不少于4L的37.0℃±0.5℃水的容器中,其上端位置应在水面下90mm处,容器中装一转动器,每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。

除另有规定外,脂肪性基质的栓剂3粒均应在30分钟内全部融化、软化或触压时无硬心;水溶性基质的栓剂3粒均应在60分钟内全部溶解,如有1粒不符合规定,应另取3粒复试,均应符合规定。
           图13-6融变时限检查仪

3.   微生物限度 除另有规定外,照非无菌产品微生物限度检查,微生物计数法和控制菌检查法及非无菌药品微生物限度标准检查,应符合规定。
案例讨论
案例:复方呋喃西林栓
处方:呋喃西林26g,雌二醇125mg,甘油适量,甘油明胶基质加至1000g,每枚3.8g

制法:称取明胶、甘油及水,加热溶解,制成甘油明胶基质,将呋喃西林和雌二醇放入乳钵,用适量甘油研磨

   均匀,再加入热熔的甘油明胶基质中,搅拌混匀,注模,冷却成型,脱模。每枚重3.8g。
讨论:1.处方中各成分的作用是什么?
   2.根据制法总结复方呋喃西林栓制备工艺流程。
解析:各成分作用:呋喃西林、雌二醇是药物;甘油为分散介质;甘油明胶为水溶性基质。该栓剂制

   备采用热熔法,主要制备工艺流程为:基质加热溶解→药物研磨分散→与基质混合均匀→注

   模→冷却→脱模。