任务二硬胶囊剂制剂技术

   硬胶囊剂的生产过程包括物料的领取，囊心物的制备、填充、封口及打光等。

   硬胶囊剂的生产工艺流程及生产区域洁净度要求如图9-1所示。

一、明胶空心胶囊的组成与规格

1.明胶空心胶囊的组成明胶空心胶囊的主要囊材为明胶呈淡黄色、黄色半透明固

体，能够吸水膨胀呈胶体状。胶质的来源不同明胶的物理性质各异，如以骨骼为原料制得的骨明胶质地坚硬、性脆、透明度差；以猪皮为原料制得的猪皮明胶可塑性、透明度较好。为兼顾囊壳的强度和塑性，采用骨、皮混合制得的明胶较为理想。为增加空心胶囊的韧性与可塑性，在生产明空心胶囊的胶液中一般加人增塑剂(<5%)，如甘油、山梨醇、CMC-Na 、HRPC等。为减小流动性、增加胶冻力，可加入增稠剂，如琼脂。对光敏感药物可加遮光剂二氧化钛(2％-3%)。为美观和便于识别，可加食用色素等着色剂，空胶囊壳上还可用食用油墨印字。为防止霉变，可加防腐剂尼泊金等。

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羟丙甲纤维素空心胶囊

  羟丙甲纤维素空心胶囊是国内批准上市的植物胶囊，主要组成为海藻多糖和羟丙甲纤维素，有效避免铬污染风险，具有不风化、不脆碎特点，适用于吸湿性强的药物。羟丙甲纤维素空心胶囊化学性能稳定，与药物的相溶性好，主要体现在以下几方面。①不与含醛基药物及大环内酯类抗生素等产生交联反应，有效避免该类药品贮存后崩解或溶出困难。②不与糖类药物发生美拉德反应，从而避免药物变色结块。③不与鞣质类化学成分发生缩合反应，从而避免不崩解或不溶出。

2.空心胶囊壳规格   空心胶囊呈圆筒形，由囊体和囊帽两节套合而成，有普通型和锁口型两类，锁口型又分单锁口和双锁口两种。目前生产中多使用锁口式胶囊，其密闭性好，不必封口。

  中国医药包装协会的《国标标准》明胶空心胶囊(YBX-2000-2007)规定胶囊按其容量大小分为00#、0#、1#、2#、3#、4#，其他特殊规格型号可由生产企业自行制定企业标准，随着号数由小到大，胶囊容积由大到小(表9-1)。小容积胶囊可用于儿童用药或填充贵重药品。一般按药物剂量所占容积来选用最小空胶囊。

二、囊心物的制备

   制备成粉末、剂技术制根据具体产品要求，囊心物采用不同的制剂技术制备成粉末、颗粒、小片、小丸等不同形式充填于空心胶囊中。若纯药物粉碎至适宜粒度就能满足硬胶囊剂的填充要求，即可直接填充。但多数药物由于用药量小、流动性差等原因需加适宜的辅料如稀释剂( 淀粉、微晶纤维素，蔗糖、氧化镁等)、润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅等)、助流剂(微粉硅胶) 等制成均匀粉末、颗粒、或小片再进行填充。

  此外，可将普通小丸、速释小丸、缓释小丸或肠溶小丸单独或混合后填充。将药物制成包合物、固体分散体、微囊或微球进行填充。溶液、混悬液或乳状液也可采用特制灌囊机填充于空心胶囊中密封。

三、胶囊的填充

  硬胶囊的填充方法有手工填充和机械填充。其填充操作间应保持温度18-26℃，相对湿度45%-65% 温湿度过高可使胶囊软化、变形，影响产品质量。

  1.手工填充    小量制备硬胶囊时可采用模具进行手工填充药物，用有机玻璃制成胶囊分装器(图9 3)，由体板、帽板、导向排列盘、中间板组成。充填时将导向排列盘轮回放置于帽板或体板上，使定位锁定位于定位孔中，放上适量胶囊来回倾斜轻轻筛动，待胶囊基本落满后，倒出多余胶囊，补上空缺胶囊，将适量所需填充的囊心物倒在装满胶囊的体板上，用刮板来回刮动，使囊心物装满胶囊，刮净多余囊心物，将中间板扣在装满胶囊的帽板上，再将扣在一起的帽板和中间板反过来扣在体板上，对准位置轻轻地边摆动边下使胶囊在预锁合状态，将整套板翻面(使帽板在下) 用力下压到底，使体板与帽板压实至胶囊锁合成合格长度的产品，拿掉帽板端出中间板(可再把胶囊帽向上的中间板放在其他平面的地方下压一下中间板可使胶囊一次倒完) 把胶囊倒人容器中即可。

  硬胶囊分装器手工填充药物的主要缺点是药尘飞扬严重，装量差异大，返工率高，生产效率低。

  2.机械填充  目前，硬胶囊的机械填充主要使用全自动胶囊填充机(图9-4、图9-5)。其特点是全自动密闭式操作，可防止污染，装量准确，机内有检测装置及自动排除废胶囊装置。

  全自动胶囊填充机主要由机架、回转台、传动系统、胶囊送进机构、囊心物充填机构、胶囊分离机构、废胶囊剔除机构、胶囊封合机构、成品胶囊排出机构、清洁机物等组成。

  全自动胶囊填充机采用电容式传感器感应控制粉环内囊心物高度,当物料斗里的料量点于限值时可自动停机,防止出现不合格产品。可根据囊心物的流动性,适当调整传感器的高度,调整好距剂量盘、药粉的距离。

  (1)胶囊的供给、整理与分离由胶囊壳进料并送A的胶囊,在整理排列定位后被送进上、下模板内,在此处利用真空把胶囊帽和胶囊体分开,上员板模孔内的限位台阶孔挡住囊帽下行

  (2)在胶囊体中填充物料装有胶囊体的下模战向外移动,接受药粉、小丸、片剂或液体的填充。

  (3)胶囊的筛选在囊体、囊帽分离工位未能分离的胶囊,在剔废工位被排除,其核心构件是个上下往复运动的顶杆架,上面设有与模块孔相对应的顶杆。当上模板运行至剔废工位时,顶杆上行,如空胶囊帽、体已分离,顶杆插入囊帽中。若帽、体未能分离,则顶杆上行时将空胶囊从上模板中顶出,剔除装置的结构与工作原理如图9-8

  (4)帽体重新套合胶囊锁合装置由压板和顶杆组成,当上、下囊板的轴线对中后,压板下行，将胶囊帽压住,同时顶杆上行深入下囊板顶住胶囊体下部,随着顶杆的上升,胶囊闭合紧。

  (5)胶囊成品排出机外随着顶杆的上升,顶杆上行深入上囊板顶住胶囊体下部,应的推杆把套合好的胶囊顶出,经滑槽送至成品桶,如图9-10所示。

  3.硬胶囊囊体中药物填充方法  硬胶囊的囊心物h粉末及颗粒时,其充填方式有4种类型①由螺旋钻压进物料。②由柱塞上下往复动作压进药物③药物自由流入。④在填充管内的捣棒将药物压成块状单位量,再填充于胶囊中。从填充原理看,①②型填充机对物料的要求不高,只要物料不易分层即可。③型填充机要求物料具有良好的流动性,常需要制粒才能达到。接压输空气系统接吸尘系统④型适用于流动性差但混合均匀的物料,如针状结晶药物、易吸湿药物等。

   填塞式定量法又称夯实式及杯式定量法,是用填塞杆逐次将药物装粉夯实在定量杯里,最后在转换杯里达到所需充填量。药粉从锥形储料斗通过搅拌输送器直接进入计量粉斗,计量粉斗里有多组孔眼,组成定量杯,填塞杆经多次将落入杯中药粉夯实,最后一组将已达到定量要求的药粉充入胶囊体。这种充填方式可满足现代粉体技术要求。其优点是装量准确,误差可在±2%,特别对流动性差的和易粘连的药物,调节压力和升降充填高度可调节充填重量。

四、胶囊的打光

  填充后的硬胶囊表面会粘有药粉,胶囊剂通过抛光以达到胶囊外表无细粉、表面光滑。胶囊剂的抛光采用药品抛光机。

  胶囊从抛光机斜槽入口通过旋转毛刷将胶囊带至筛网筒中;通过毛刷的旋转运动,带动胶囊沿抛光筒管壁作圆周螺旋运动,使胶囊顺螺旋弹簧前进,在与毛刷、抛光简壁的不断摩擦下,使胶囊壳外表抛光,被抛光的胶囊从出料口进入废斗。在去废器中,由于负压的作用,胶囊在气流作用下,重量轻的不合格胶囊上升,通过吸管进入吸尘器内,重量大的合格胶囊继续下落,通过活动出料斗出料,有效达到抛光去废目的。抛光过程中被刷落的药粉及细小碎片,通过抛光筒壁上的小孔进入密封筒后,被吸入吸尘器内回收。

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硬胶囊剔废与检查仪

   为进一步确保产品质量,在硬胶囊抛光后可选配胶囊质量检测设备,对胶囊外观缺陷进行检测,该胶囊外观缺陷检测系统包括一个拍摄胶囊中部图像的中部摄像机和分别拍摄胶囊两个端面图像的两个端面影像摄像机,该中部影像摄机的摄像头与移动到该胶囊外观缺陷检测位置处的相应胶囊的中部相对,两个面影像摄像机的摄像头分别与移动到该胶囊外观缺陷检测位置处的相应胶囊的个端面相对,从上向下拍摄胶囊图像,影像摄像机与计算机控制系统的相应控制口连接,可达到检测胶囊外观缺陷的功能。