任务四  制水技术

一、概述

  水是制剂生产中使用最广泛、用量最大的原料之一，制药用水包括饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。

  不同种类的制药用水质量要求有所不同。饮用水的质量必须符合《生活饮用水卫生标准》的要求。纯化水的质量须符合《中国药典》(2015年版)'中纯化水的要求，其检查项目包括酸碱度、硝酸盐与亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳、易氧化物、不挥发物及重金属，微生物限度检查。注射用水规定pH为5.0～7.0，氨浓度不大于0.00002%，内毒素小于0.25EU/ml，其他检查项目与纯化水相同。灭菌注射用水除进行氯化物、硫酸盐和钙盐、二氧化碳、易氧化物等项目检查外，其他还应符合注射剂项下规定。

二、纯化水的制备

  纯化水系指饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，不含任何添加剂。纯化水化学纯度较高，可作为设备、器具、包装材料的洗涤用水，非无菌药品的配制和中药材的提取溶剂，或作制备注射用水的水源。

(一)纯化水的制备技术及设备

   离子交换法是利用离子交换树脂除去水中阴、阳离子制备纯化水的方法，也可除去部分细菌和热原。本法的特点为设备简单，成本低，水的化学纯度高，但树脂的再生需要耗费大量的酸碱。

   离子交换法是利用阴、阳离子交换树脂I.的极，Yl山tl引'J水中阴、阳离子进行交换，达到纯化水的目的。制剂生产中树脂柱的组合形式包乎，F,中.床、复合床、混合床与联合床、单床为往内仅放单二的阴或阳离子交换树脂；复合床为二一阳树脂柱.j一一树脂柱串联而成混合床为阴、阳离子交换树脂按照一定比例装入同一树脂柱内；联合床为复合床与混合床串联而成，生产中多采用此种形式。

拓展内容

离子交换树脂介绍

纯化水常用的离子交换树脂有以下两种。

(1)732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂，其极性基团为磺酸基，R-SO^-₂H⁺为氢型，RSO^-₂-Na+为钠型，钠型较稳定，便于保存，临用前需转换为氢型。

(2)717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂，其极性基团为季铵基。R-N⁺(CH₃)₃Cl^-为氯型，R-N⁺(CH₃)₃OH^-为氢氧型，氢氧型较稳定，便于保存，临床用前需转换为氯型。

   电渗析法是在外加电场的作用下，利用离子的定向迁移和离子交换膜的选择透过性除去水中离子的方法。本法原理为(图4-7)将仅允许阳离子通过的阳离子交换膜装在阴极崴将仅允许阴离子通过的阴离子交换膜装在阳极端，在电场作用下，阴离子透过阴膜向阳极迁移，阳离子透过阳膜向阴极迁移，阴、阳离子交换膜隔室内水中离子逐渐减少而达到纯化水的目的。电渗析法较离子交换法经济、节约酸碱，但制备的水纯度不高。当原水含盐量高达3000mg/L时，用离子交换法树脂会很快老化，宜采用电渗析法对原水进行预先处理。反渗透法是在20世纪60年代发展起来的新技术，国内目前主要用于原水处理和纯化水的制备，USP已收载该法作为注射用水制备的方法之一。

  本法的原理(图4-8)为采用一个半透膜将U型管内的纯水与盐水隔开，则纯水透过半透膜扩散到盐水一侧，此过程为渗透。两侧液柱产生的高度差，即表示此盐溶液所具有的渗透压。如果在盐溶液一侧施加一个大于此盐溶液渗透压的力，则盐溶液中的水将透过透膜向纯水二侧渗透，导致水从盐溶液中分离出来，此过程与渗透相反，称作反渗透。

本法的特点有：①除盐、除热原效率高，通过二级反渗透可将无机离子、热原等彻底地除去。②整个过程在常温下操作，不易结垢。③制水设备体积小，操作简单，能源消耗低，单位体积产水量大。④对原水质量要求高，需对原水利用离子交换、过滤等方法进行预处理。

  二级反渗透法制备纯化水的流程如下。饮用水→预处理→一级泵→一级反渗透→二级泵→二级反渗透→紫外线灭菌→纯化水。

（二）纯化水的制备流程

  以YDRO2-025纯化水处理系统为例，说明纯化水的制备流程。（图4-9）。

  饮用水→原水泵→多介质过滤器→活性炭过滤器→软化器→保安过滤器→一级泵→一级反渗透→二级泵→二级反渗透→二级水箱→增压泵→电渗析装置→纯水箱→纯水泵→紫外线灭菌→纯化水

纯化水处理系统可分为以下三个组成部分。

(1)滤过装置采用石英砂过滤和活性炭相结合、除去水中悬浮物、胶体、微生物等。

(2)离子交换树脂装置采用阳离子交换附脂去除水中的金属离子，进行初步的除盐软化。

(3)反渗透装置通过二级反渗透彻底去除水中离子。

(三)纯化水的制备操作

1.纯化水制备岗位职责主要有以下几点内容。

(1)严格按照使纯化水制备岗位操作法》《YDR02-025纯化水处理系统标准操作程序》《YDR02-025纯化水处理系统维护、保养标准操作程序》操作。

(2)负责纯化水所用设备的安全使用及日常保养，防止发生安全事故。

(3)自觉遵守工艺纪律，保证纯化水生产达到规定要求，发现隐患及时上报。

(4)真实、及时填写各种记录，做到字迹清晰、内容真实、数据完整，不得任意涂改

(5)工作结束，及时按清场标准操作规程做好清场工作，并认真填写记录。

(6)做到岗位生产状态标识、清洁状态标识清晰明了。

2.纯化水制备操作 主要包括以下几点内容

(1)生产前准备①检查清场合格证，若不合格，需重新清场，并经QA人员检查合格后，填写合格证，才能进行本岗位操作。②确认设备挂有“合格”"已清洁"标牌。③做好进行氯化物、铵盐、酸碱度等检查的准备，按《制水设备消毒规程》对设备、容器具进行消毒。④挂上本次“运行”状态标志，进入操作。
(2)生产操作①预处理。按操作规程清洗石英砂过滤器、活性炭过滤器，检查精密过滤器、保安过滤器。②反渗透装置运行。预处理系统各阀门处于运行状态。全自动开机，压力调节阀开45°，开淡水阀、浓水阀、电源开关；调压力阀和浓水阀，使流量达标(浓水排放应是产水量的（35%～50%)。手动开机，压力调节阀开45°开淡水阀、浓水阀、开电源；运行方式选手动。③关机。依次关闭运行方式、增压泵、一级高压泵、二级高压泵、电源开关。
(3)清场 按《清洁操作规程》对设备、操作间进行清洁消毒，经QA人员检验合格
后，发清场合格证，并填写清场记录表。
(4)记录如实填写生产操作记录。
(四)纯化水的质量检查
  纯化水为无色、无臭的澄清液体，按照《中国药典》(2015年版)纯化水项下的各项检查方法检查应符合规定。纯化水的储存时间不超过24小时，制水设备需定期进行在线消毒，以保证纯化水的质量。
三、注射用水的制备
   注射用水是指纯化水经过蒸馏所得到的水。注射用水与纯化水的最大的区别就在于无热原，可用作配制注射剂、滴眼剂等的溶剂和无菌制剂、无菌原料药直接接触药品的包装材料最后一次清洗用水。灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。灭菌注射用水主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂，其灌装规格应与临床需要相适应，避免大规格、多次使用造成的污染。

(一)注射用水的制备技术及设备
   纯化水采用蒸馏法和反渗透法可制得注射用水，但我国药典收载的制备方法只有蒸馏法。蒸馏水器的形式有多种，其基本结构包括蒸发锅、隔膜器和冷凝器。
  生产上制备注射用水的常用设备有多效蒸馏水器和气压式蒸馏水器。塔式蒸馏水器由于耗能多、效率低、出水质量不稳定等原因，目前已停止使用。
1.多效蒸馏水器多效蒸馏水器(图4-10)为制药企业制备注射用水的主要设备，
其结构主要由蒸馏塔、冷凝器及控制元件组成。

   现以三效蒸馏水器为例说明其工作原理。一效塔内的纯化水经高压蒸汽加热迅速蒸发、蒸发的蒸汽作为热源进入二效塔加热室，二效塔内纯化水被蒸发产生的蒸汽作为三效塔的热源。二效塔、三效塔的加热蒸汽(作为热源的蒸汽)被冷凝后生成的蒸馏水与三效塔内蒸汽冷凝后生成的蒸馏水汇集于收集器，即为制得的注射用水。
   多效蒸馏水器制备注射用水具有耗能低、质量优、产量高等特点，实际生产中多选用四效以上的蒸馏水机。
2.气压式蒸馏水器气压式蒸馏水器主要由自动进水器、加热室、蒸发室、冷凝器及蒸汽压缩机等组成，通过蒸汽压缩机使热能
得到充分利用，具有多效蒸馏水器的优点但电能消耗较大。
(二)注射用水的制备操作
1.注射用水制备岗位职责主要有以下几点。
(1)严格按照《注射用水制备岗位操作法》《LD200/5多效蒸馏水机标准操作规程》《LD200/5多效蒸馏水机清洁保养标准操作规程》操作。
(2)负责注射用水所用设备的安全使用及日常保养，防止发生安全事故。
(3)自觉遵守工艺纪律，保证注射用水生产达到规定要求，发现隐患及时上报。
(4)真实、及时填写各种生产记录，做到字迹清晰、内容真实、数据完整，不得任意涂改和撕毁。
(5)工作结束，及时按清场标准操作规程清场，并认真填写相应记录，做到岗位生产状态标识、设备状态标识、清洁状态标识清晰明了。
2.注射用水制备操作主要包含以下操作。
(1)生产前准备 ①检查是否有清场合格标志，且在有效期内，若清场不合格，需重新进行清场，并经QA人员检查合格，填写合格证后，才能进人下一步操作。②检查设备、管路是否处于完好状态，设备是否有"合格""已清洁"标牌，且在有效期内。③做好检查氯化物、铵盐、酸碱度的化验准备。④《按制水设备消毒规程》对设备、容器具进行消毒。圆挂本次"运行"状态标志，进人操作。
(2)生产操作 按《LD200/5多效蒸馏水机标准操作规程》进行生产。
(3)生产结束 生产结束后进行以下操作①按LD200/5多效蒸馏水机标准操作规程关闭设备。②在储罐上贴标签，注明生产日期、操作人、罐号。③按《LD200/5多效蒸馏水机的清洁保养标准规程》《制水车间清洁操作规程》对设备、操作间进行清洁消毒，经QA员检验合格后，发清场合格证，并填写清场记录表。

(4)  记录  如实填写生产操作记录。