任务五  粉碎、过筛、混合

一、粉碎
  粉碎是利用机械力将大块物料破碎成符合要求的小颗粒的操作过程。
  粉碎的主要目的有以下几点内容。①增加药物的表面积，促进药物溶解与吸收，提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。②适当的粒度有利于制剂生产中各成分的均匀混合。③加速药材中有效成分的浸出。④为混悬液、散剂、片剂、胶囊剂等多种剂型制备的前处理工序。
  粉碎对制剂质量影响很大，粉碎过程可能带来晶型转变、热分解、黏附性与吸湿性增大、流动性变差和粉尘飞扬等不良作用。药物粉碎不均匀，会影响制剂生产中的均匀混合还会使制剂的剂量或含量不准确，从而影响疗效。
(--)粉碎的原理
  物料依靠分子间的内聚力集结成一定的形状，粉碎过程是利用外力破坏物料分子间的内聚力，被粉碎的物料受到外力的作用后局部产生很大的应力和形变，当应力超过物料分子间的内聚力时、大物料破碎成颗粒或细粉。粉碎过程中常见的外力有冲击力、压缩力、剪切力、弯曲力、研磨力等。冲击力、压缩力对脆性物料的粉碎更有效；剪切力对纤维状物料更有效；粗碎以冲击力和压缩力为主；细碎以剪切力、研磨力为主，实际上粉碎过程是几种力综合作用的结果。
(一)粉碎的方法
根据被粉碎物料的性质和粉碎程度的不同，需选择不同的粉碎方法。常见的粉碎方法有干法粉碎与湿法粉碎、单独粉碎与混合粉碎、低温粉碎、流能粉碎等。
1.干法粉碎与湿法粉碎 干法粉碎系指将物料经适当干燥，降低水分再进行粉碎的方法干法粉碎是制剂生产中最常用的粉碎方法。
   湿法粉碎系指在物料中加入适量水或其他液体进行研磨粉碎的方法。选用的液体应不影响药物的药效，刺激性或有毒药物通过加液研磨可避免粉尘飞扬。樟脑、薄荷脑等常加人少量液体(如乙醇、水)研磨；朱砂、珍珠、炉甘石等为得到极细粉末，可采取水飞法。
  水飞法属于湿法粉碎，将药物与水共置研钵或球磨机中研磨，有部分细粉研成时，将含有细粉的混悬液倾出，余下药物加水反复操作，直至全部研磨完毕。所得混悬液合并、沉降，倾去上清液，将湿粉干燥，可得极细粉末。
2.单独粉碎与混合粉碎单独  粉碎系指将同一物料单独进行粉碎处理。贵重、毒性、刺激性药物为减少损耗或污染宜单独粉碎；氧化性药物和还原性药物混合易于引起爆炸宜单独粉碎；质地坚硬的物料如磁石、石膏等应采取单独粉碎。

  混合粉碎系指两种或两种以上物料掺和在一起粉碎的操作。处方中某些物料的性质及硬度相似，可采取混合粉碎。混合粉碎既可避免一些黏性药物单独粉碎的困难，又可使粉碎与混合操作结合进行。
3.低温粉碎 低温粉碎系指利用低温时物料脆性増加，韧性与延伸性降低，易于粉碎的特性进行的粉碎的操作。低温粉碎适宜于树脂、树胶、干浸膏等在常温下粉碎困难的物料，同时低温条件能保留物料中的香气及挥发性有效成分，并可获得更细的粉末。
4.流能粉碎 流能粉碎系指利用高压气流使物料与物料之间、物料与器壁间相互碰撞而产生强烈的粉碎作用的操作。粉碎时高压气流在粉碎室中膨胀产生冷却效应，故热敏性物料和低熔点物料可采取本法粉碎。
(三)粉碎器械
1.研钵  一般用瓷、玻璃、玛瑙或金属制成，但以瓷研钵和玻璃研钵最为常用，主要用于少量物料的粉碎和实验室小剂量的粉碎操作。
2.球磨机  由圆柱形缸内装入一定数量、大小不一的不锈钢或瓷制圆球组成。圆柱形球磨缸的轴固定在轴承上，当缸转动时，物料经圆球的冲击和研磨作用被粉碎。球磨机需要有适当的转速(图4-11)，才能使圆球沿壁运行到最高点落下，以产生最大的冲击力和良好的研磨作用。如转速太低，圆球不能达到一定高度落下；如转速太快，圆球受离心力的作用而沿筒壁旋转，均达不到最好的粉碎效果。

  球磨机结构简单，密闭操作，必要时还叫在球磨缸内充入惰性气体以保护被粉碎的物料。但粉碎效率低，粉碎时间较长。

3.  万能粉碎机 对物料的作用力以冲击力为主，典型的粉碎结构有锤击式（图4-12）和冲击柱式（图4-13）。

  万能粉碎机适用于脆性、韧性物料及需达到中碎、细碎、超细碎等物料的粉碎，如中药材的根、茎、皮及干浸膏等，应用十分广泛。

4.流能磨(气流粉碎机) 流能磨(图4-14)的工作原理昙将空气通过一定形状的喷嘴形成高速气流，吹人粉碎室带动物料在密闭室内相互碰撞而产生剧烈的粉碎作用。粉碎后的细粉被高速气流带至出料口，进入旋风分离器进行分离，较大颗粒的物料由于离心力的作用沿室壁外侧进人粉碎室继续粉碎。
  由于粉碎过程中高压气流膨胀吸热，产生明显的冷却作用，适用于低熔点及热敏性物料的粉碎。流能磨可进行粒度要求为3～20um。的超微粉碎，亦可在无菌状态下操作。
(四)粉碎操作
以FGJ-300高效粉碎机为例作简单介绍。
1.粉碎岗位职责主要包括以下内容。

(1)进入操作岗位后做好生产前的准备工作。
(2)根据生产指令领取物料，核对所粉碎物料的品名、规格、批号、数量、生产企业名称、物理外观、检验合格证等。
(3)严格按工艺规程及粉碎标准操作程序进行操作。制剂的基本生产技术

(4)生产完毕，按规定进行物料移交，并认真填写生产记录。做到字迹清晰、内容真实、数据完整，不得任意涂改和撕毁。

(5)操作期间，严禁串岗、脱岗，不得做与本岗位无关之事。

(6)生产结束或更换品种时，严格按本岗位清场标准操作规程进行清场。

(7)经常检查设备运转情况，注意设备保养，发现故障及时上报。

2.粉碎岗位操作流程具体流程有以下几步。

(1)生产前准备 主要包括以下内容。①检查生产环境、设备的清洁状况，检查清场合格证，核对其有效期。若不合格，需重新清场，并经QA人员检查合格后，填写合格证，才能进行本岗位操作。②检查设备、容器具是否洁净；检查齿盘螺栓是否松动；检查排风除尘系统是否运行正常。确认设备挂有“合格”“已清洁"标牌，用75%乙醇对设备及所用的容器具消毒，并将粉碎机装好待用。③按生产指令领取物料，核对其品名、批号、规格和重量，并对物料进行目检。④挂本次运行状态标志，进入生产操作。

(2)操作 主要有两部分内容。①按工艺规程要求对需进行粉碎的物料进行粉碎操作，严格按《高效粉碎机标准操作规程》进行操作。②将已粉碎物料装于内有洁净塑料袋的洁净容器中，并内外各附标签一张，标明品名、规格、批号、数量、日期和操作者等，送人暂存间存放。

(3)  清场  按清场标准操作程序、粉碎机清洁标准操作程序、生产用容器具清洁标准操作程序进行清场、清洁。清场完毕，经QA检查合格后，发清场合格证，填写清场记录。

(4)  记录   如实填写生产操作记录。

二、筛分

   筛分是通过网孔状工具将粒度不同的物料进行分离的操作。

   通过筛分可以除去不符合要求的粗粉或细粉，从而获得较均匀粒度的物料同时筛分还有混合作用。筛分除可对粉碎后的物料进行粉末分等外，通过及时筛出已达细度要求的物料可减少粉碎时能量消耗，提高粉碎效率。

(一)药筛种类和规格

  药筛根据制作方法不同可分为编织筛和冲制筛。编织筛的筛网由铜丝、铁丝、不锈钢丝、尼龙丝等编织而成，在使用时筛线易移位使筛孔变形。尼龙丝对一般药物较稳定，在制剂生产中应用较多。冲制筛是在金属板上冲压出圆形筛孔，其筛孔牢固，孔径不易变动，常用于粉碎过筛联动的机械上。

  《中国药典》(2015年版)所用药筛，选用国家标准的R40/3系列，共规定了九种筛号，一号筛的筛孔内径最大，九号筛的筛孔最小。目前制药工业上，常以目数来表示筛号及粉末的粗细，即以每英寸(2.54cm)长度有多少筛孔来表示。如每英寸长度有80个孔的药筛叫作80目筛，目数越大，筛孔越小。工业用筛的规格与药典规定的筛号对照如表4-4所示。

     表4-4 工业用筛的规格与药典的筛号的对照表                                              

(二)      粉末的分等
  粉末的分等是按通过相应规格的药筛而定的。《中国药典》(2015年版)把固体粉末分为六种规格。
  最粗粉指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末
  粗粉指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末
  中粉指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末
  细粉指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末
  最细粉指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末
  极细粉指能全部通过人号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末。
(三)筛分的设备
1.手摇筛    筛网按照筛号大小依次叠成套，最粗号在顶上，其上面加盖，最细号在底下，套在接收器上。适用于少量药粉的分等级。
2.往复振动筛粉机   利用偏心轮对连杆所产生的往复振动筛选粉末。该设备借电机带动皮带轮，使偏心轮做往复运动，从而使筛体往复运动，对物料产生筛选作用。由于待筛分物料密闭于箱内，适用于毒性、刺激性、易风化潮解药物的过筛。
3.旋振筛   通过配置不平衡重锤或棱角形凸轮的旋转轴的转动，使筛产生振动的过筛分离效率高，单位筛面处理能力大，装置，旋振筛可用于单层或多层分级使用，结构紧凑、故在I制剂生产中被厂泛应用。

(四)筛分的操作

1.筛分岗位职责 主要有以下几方面。①进入操作岗位后做好生产前的准备工作。②根据生产指令领取物料，核对待筛分物料的品名、规格、批号、数量、生产企业名称、物理外观、检验合格证等。③严格按工艺规程及筛分机标准操作程序进行操作。④生产完毕按规定进行物料移交，并认真填写生产记录。做到字迹清晰、内容真实、数据完整.不得任意涂改和撕毁。⑤操作期间，严禁串岗、脱岗，不得做与本岗位无关之事。⑥生产结束或更换品种时，严格按本岗位清场标准操作规程进行清场。⑦经常检查设备运转情况，注意设备保养，发现故障及时上报。

2.  筛分岗位操作流程具体操作有以下几步。

(1)生产前准备 主要包括以下内容:①检查生产环境、设备的清洁状况，检查清场合格证，核对其有效期。若不合格，需重新清场，并经QA人员检查合格后，填写合格证，才能进行本岗位操作。②检查筛粉机、容器具是否洁净；检查筛网规格是否与本次生产相符确认设备挂有“合格”“已清洁”标牌，用75%乙醇对设备及所用的容器具消毒，并将筛粉机装好待用。③按生产指令领取物料，核对其品名、批号、规格和重量，并对物料进行目检。图挂本次运行状态标志，进入生产操作。

(2)操作 具体操作内容有以下几点。①按工艺规程要求对待筛分物料选用规定目数的筛网，严格按《悬振筛标准操作规程》进行操作。②将已筛分物料装于内有洁净塑料袋的洁净容器中，并内外各附标签一张，标明品名、规格、批号、数量、日期和操作者等，送入暂存间存放。

(3)清场 按清场标准操作程序、悬振筛清洁标准操作程序、生产用容器具清洁标准操作程序进行清场、清洁。清场完毕，经QA检查合格后，发清场合格证，填写清场;

(4)记录 如实填写生产操作记录

三、混合

  混合是指将两种或两种以上物料相互交叉分散均匀的操作。混合以含量均匀一致为目的，使处方组分均匀分散，色泽一致，以保证剂量准确和用药安全。混合是固体制剂生产的基本单元操作之一。

（一)     混合机制
混合的机制包括对流混合、切变混合和扩散混合三种。
1.对流混合 指固体粒子群在机械转动的作用下产生较大的位移，从一处转移到另处，经过多次转移达到总体混合。
2.切变混合 指由于粒子群内部力的作用而产生滑动面，使粒子群的团聚状态破坏所进行的局部混合，
3.扩散混合 是由于粒子的无规则运动，在相邻粒子间相互交换位置而进行的局部混合。

  在实际混合过程中一般是对流、切变、扩散等混合方式结合进行。因混合设备的类型粉体性质、操作条件等不同而以其中某种方式混合为主。

（二)混合方法

混合的方法包括研磨混合、搅拌混合和过筛混合三种。
1.研磨混合 是将各组分物料置乳钵中进行研磨的混合操作，一般用作少量物料的
混合。
2.搅拌混合 是将物料置于容器中通过搅拌进行混合的操作，多做初步混合之用。制剂生产中常用混合机进行混合。
3.过筛混合 是将已初步混合的物料多次通过一定规格的筛网使之混匀的操作。由于较细较重的粉末先通过筛网，故在过筛后加以适当的搅拌混合效果更好。

(三)混合设备

1.混合筒(旋转型混合机)混合筒有V形、双锥形等多种形状，是利用容器的旋转作用使物料在容器内流动、4Y、散，达到混合均匀l：l勺目ll勺。生产中常用的设备有V型混合筒、三维型运动混合机(图4-15)。三维型运动混合机的容器可作三维空间多方向的转动，混合中无死角、混合效果较好。

2.槽形混合机 槽形混合机(图4-16)的混合槽内轴上装有与旋转方向成一定角度的s形搅拌桨，可以正反向旋转，用以搅拌槽内的药粉。该设备除可以混合粉料外，还可用于颗粒剂、片剂生产中软材白训刊备。

3.双螺旋锥形 混合机物料在螺旋推进器的自转作用下由底部上升，又在公转的作用下在容器内旋转运动，在较短时间内能使物料混合均匀。

(四)混合的原则

  在物料混合的过程中应注意以下几方面原则。①当各组分比例量相差悬殊时，应采取等量递加法。即将量大的组分先取出部分，与量小的组分约等量混合均匀，如此倍量增加量大的组分，直至全部混匀为止。②当组分密度相差较大时，应先将密度小的组分放入混合设备内，再加密度大的组分进行混匀。③当组分色泽深浅不一时，应先加色深者垫底，再加色浅者。④应注意混合设备的吸附性，操作中先将量大且不易吸附的药粉垫底，量少且易吸附者后加。⑤含液体或易吸湿性组分时，可用处方中其他成分吸收至不显湿为止。吸湿性强的药物混合时应注意控制相对湿度，迅速操作。

(五)混合的操作

1.混合岗位职责主要包括以下内容。①进入操作岗位后做好生产前的准备工作。②根据生产指令领取物料，核对待混合物料的品名、规格、批号、数量、检验合格证等。

③严格按工艺规程和混合标准操作程序进行操作，控制好混合时间，使物料均匀一致。④生产完毕，按规定进行物料移交，并认真填写生产记录。做到字迹清晰、内容真实、数据完整，不得任意涂改和撕毁。⑤操作期间，严禁串岗、脱岗，不得做与本岗位无关之事，⑥生产结束或更换品种时，严格按本岗位清场标准操作规程进行清场。⑦经常检查设备运转情况，注意设备保养，发现故障及时上报。

2.混合岗位操作流程具体有如下内容。
(1)生产前准备 包括以下几点。①检查生产环境、设备的清洁状况，检查清场合格证，核对其有效期。若不合格，需重新清场，并经QA人员检査合格后，填写合格证，才能进行本岗位操作。②检查混合机、容器具是否洁净；确认设备挂有“合格”“已清洁”标牌，用75%乙醇对设备及所用的容器具消毒。③按生产指令领取物料，核对其品名、批号、规格和重量。④挂本次运行状态标志，进入生产操作。
(2)操作 包括以下操作内容。①将粉碎、过筛后的颗粒加入混合机内，按工艺要求加入其他辅料，设定混合时间，按混合机标准操作规程进行操作。②将已混合好的物料装于内有洁净塑料袋的洁净容器中，桶内外各附在产物标签一张，标明品名、规格、批号、数量、日期和操作者等，送入暂存间存放。
(3)清场 按清场标准操作程序、混合机清洁标准操作程序、生产用容器具清洁标准

操作程序进行清场、清洁。清场完毕,经QA检查合格后,发清场合格证,填写清场记录。

(4)记录 如实填写生产操作记录。