任务三  颗粒剂的制剂技术

一、概述

   颗粒剂( granules) 系指药物与适宜的辅料混合制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。颗粒剂主要供内服，可直接吞服，也可分散或溶解在水中服用。

   颗粒剂根据在水中溶解情况可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混恳颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。

   颗粒剂是近年来发展较快的剂型之一，具有以下优点

   (1) 可溶颗粒、混悬颗粒和泡腾颗粒保持了液体制剂起效快的特点。

   (2)飞散性、附着性、聚集性、吸湿性等均较散剂小: 流动性较散剂好，易于分剂量。

   (3) 性质稳定，运输、携带、贮存方便。

   (4) 颗粒剂常采用蔗糖等娇味剂，以掩盖成分的不良嗅味，便于服用。

   (5) 必要时对颗粒包衣，根据包衣材料的性质可制成缓，控释颗粒或肠溶颗粒，也可使颗粒具防潮性、掩味等作用。

然而颗粒剂也存在一定的缺点。

   (1)多数颗粒剂因含糖较多，贮存、包装不当时。易引湿受潮，软化结块，影响质量。

   (2) 多种颗粒混合的颗粒剂可能因各种颗粒大小以及密度差异产生离析现象，使分剂量不易准确。

二、颗粒剂处方组成

   颗粒剂中常用的辅料有稀释剂，黏合剂(润湿剂)、崩解剂，根据需要还可加入矫味剂、着色剂等。以下简单介绍前两类，，详见片剂制剂技术、矫味剂个着色剂参见液体制剂技术。

   (一)稀释剂

   稀释剂(diluents )主要用来增加制剂的重量或体积，也称填充剂（fillers）。颗粒剂常用的稀释剂有以下几种。

   1.糖粉  结晶性蔗糖经低温干燥、粉碎而成的白色粉末。黏合力强，但吸湿性较强，一般不单独使用，常与糊精、淀粉配合使用。

   2.糊精  淀粉水解的中间产物，为白色或淡黄色粉末，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水。具有较强的黏结性，制粒时使用不当会造成颗粒崩解或溶出迟缓，有时也会影响含量测定，很少单独使用，常与糖粉、淀粉配合使用。

   3.乳糖  由等分子葡萄糖及半乳糖组成，白色结晶性粉末，带甜味，易溶于水。常用含有一分子结晶水的乳糖(a- 乳糖)，无吸湿性，性质稳定，可与大多数药物配伍。

(二)黏合剂(润湿剂)

   1.润湿剂   润湿剂本身无黏性，但可润湿物料并诱发其黏性的液体。在制粒过程中常用的润湿剂有以下几种。

   (1) 纯化水   是最常用的润湿剂，无味无毒，价格低廉，适用于对水稳定的药物，但制成的颗粒干燥温度高、干燥时间长，对热不稳定药物非常不利。在处方中水溶性成分较多时可能出现发黏、结块、湿润不均勾、干燥后颗粒发硬等观象，此时最好采用低浓度的淀粉浆或乙醇溶液代替，以克服上述不足。

   (2)乙醇  可用于遇水易分解的药物或遇水黏性太大的药物。中药浸膏的制粒常用乙醇一水溶液做润湿剂，随着乙醇浓度的增大，润湿后所产生的黏性降低，常用浓度为30%-70%。

   2.黏合剂   黏合剂系指对无黏性或黏性不足的物料给予黏性，从而使物料聚结成粒的辅料。黏合剂可以用其溶液，也可以用其细粉。常用黏合剂如下。

   (1) 淀粉浆  是淀粉在水中受热糊化而得，由于淀粉价廉易得，淀粉浆黏合性良好，因此是制粒中首选的黏合剂，常用浓度为8%~ 15%。淀粉浆的制法有煮浆法和冲浆法两种，煮浆法是将淀粉混悬于全部量的冷水中，在夹层容器中加热并不断搅拌，直至糊化;冲浆法是将淀粉混悬于少量(1~1.5 倍) 水中，然后根据浓度要求冲人一定量的沸水，不断搅拌糊化而成。

   (2) 纤维索衍生物   将天然的纤维素经处理后制成的各种纤维素的衍生物。常用的有甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na) 等。

拓展阅读

作为黏合剂的纤维素衍生物的性质

  甲基纤维素具有良好的水溶性，可形成黏稠的胶体溶液，不溶于热水和乙醇，应用于水溶性及水不溶性物料的制粒中，颗粒的压缩成形性好且不随时间变硬。羟丙基纤维索(HPC) 易溶于冷水，加热至50℃发生胶化或溶胀，可溶于甲醇、乙醇、异丙醇和丙二醇中。羟丙基甲基纤维素(HPMC)易溶于冷水，不溶于热水和乙醇，因此制备HPMC水溶液时，最好先将HPMC加入到总体积1/5-1/3的热水(80~90℃)中，先充分分散与水化，然后降温，不断搅拌使溶解，加冷水至总体积。羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶于水，可形成透明的胶体溶液，不溶于乙醇。应用于水溶性与水不溶性物料的制粒中。

(3) 聚维酮(PVP)

根据分子量不同分为多种规格，其中最常用的型号是K30(分子量6万）既溶于水，又溶于于乙醇，因此可用于水溶性或水不溶性物料以及对水敏感性药物的制粒。

   3.崩解剂  颗粒剂常用的崩解剂有干淀粉、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 等。泡腾颗粒剂常采用枸橼酸（或酒石酸)与碳酸钠（或碳酸氢钠）组成。

三、颗粒剂生产技术

   颗粒剂的制备方法与片剂生产中的制粒基本相同。

   1.粉碎、过筛、混合  主药与辅料在混合前均需经过粉碎、过筛或干燥等处理。其细度以通过80~100 目筛为宜。毒剧药、贵重药及有色的原辅料宣更细，易于混匀，使含量准确(详见项目四)。

   2.制软材  制软材系将药物与稀释剂(常用淀粉、蔗糖、乳糖等)、崩解剂(常用淀粉、纤维素衍生物等) 等辅料混合后，再加入适宜的润湿剂或黏合剂进行混合，制成具有一定塑性物料的操作。采用湿法挤压制粒工艺生产时常采用槽型混合机进行制软材。现在常用的高速搅拌制粒机则可将制软材、制粒于同一设备中完成。

   3、制粒   常用挤压制粒、高速搅拌制粒、流化( 沸腾)制粒、喷雾制粒等方法(详见项目四)。由于制粒后不再加入崩解剂，所以处为中所选用的黏合利应不影响颗粒的崩解。淀粉和纤维素的衍生物兼有崩解和黏合作用，所以常作颗粒剂的黏合剂。

   泡腾颗粒含有泡腾剂(碳酸氢钠和有机酸)，制备时须将泡腾剂的两种组分分别与药物制成颗粒，再混合均匀，分剂量。

   4.干燥  常用有厢式干燥法、流化床干燥法等。颗粒的干燥程度，以颗粒的干燥失重控制在2.0%以内为宜。

   5.整粒与分级  颗粒在干燥过程中，可能发生粘连甚至结块的现象。所以需通过整粒制成一定粒度的均匀颗粒。一般应按粒度规格的上限，过一号筛，把不能通过筛孔的部分进行解碎，然后按粒度的下限，过五号筛，进行分级，除去粉末部分。

   芳香性成分或香料一般溶于95%的乙醇中，雾化喷洒在干燥的颗粒上，混勺后密闭放置规定时间后再进行分装。

   6.包衣   为使颗粒达到娇味、矫嗅、稳定、缓释或肠溶等目的，可对其进行包衣，一般常用薄膜包衣。

   7.分剂量、包装与贮存    颗粒剂分剂量基本与散剂相同，但要注意均匀性，防止分层。颗粒剂的包装通常用复合塑料袋包装，其优点是轻便，不透湿、不透气、颗粒不易出现潮湿溶化的现象。包装可采用单剂量包装或多剂量包装。除另有规定外，颗粒剂应密封、干燥处保存、防止受潮。

四、颗粒剂质量检查

  颗粒剂的质量检查，除主药含量外，

  还应检查以下项目。

  1.外观  颗粒剂应干燥、色泽均匀一致； 无吸潮、软化、结块、潮解等现象。

  2.粒度   除另有规定外，照粒度和粒度分布测定法(双筛分法) 检查，不能通过一号筛(2000pm)与能通过五号筛(180um)的总和不得超过供试量的15%。

  3.干燥失重   除另有规定外，化学药品和生物制品颗粒剂照干燥失重测定法测定，于150℃干燥至恒重(含糖颗粒应在80℃减压干燥)，减失重量不得超过2.0%。

  4.水分     中药颗粒剂照水分测定法测定，除另有规定外，水分不得超过8.0%。

  5.溶化性   除另有规定外，可溶颗粒、泡腾颗粒分别按下法检查，应符合规定。

   可溶颗粒检查法  取供试品10g(中药单剂量包装取1袋)，加热水200ml,搅拌5分钟，立即观察，可溶颗粒应全部溶化或轻微浑浊，但不得有异物。

   泡腾颗粒检查法 取单剂量包装的泡腾颗粒3 袋，分别置盛有200ml水的烧杯中，水温为15-25℃，应迅速产生气体呈泡腾状，5 分钟内颗粒均应完全分散或溶解在水中，不得有异物。中药颗粒按上述方法检查还不得有焦屑。

   混悬颗粒或已规定检查溶出度或释放度的颗粒剂，可不进行溶化性检查。

6.装量差异 单剂量包装的颗粒剂的装量差异限度应符合表8-2规定。

   检查法   取供试品10袋(瓶)，除去包装，分别精密称定每袋(瓶) 内容物的重量，求出每袋(瓶) 内容物的装量与平均装量。每袋(瓶) 装量与平均装量相比较，超出装量差异限度的颗粒剂不得多于2袋(瓶)，并不得有1袋(瓶) 超出装量差异限度1倍。凡无含量测定的颗粒或有标示装量的颗粒剂，应将每袋(瓶)装量与标示装量进行比较。

  凡规定检查含量均匀度的颗粒剂，一般不再进行装量差异检查。

7.装量  多剂量包装的颗粒剂，照最低装量检查法检查，应符合规定。

   除另有规定外，取供试品5个(50g以上者3个)，除去外盖和标签，容器外壁用适宜的方法清洁并干燥，分别精密称定重量，除去内容物，容器用适宜的溶剂洗净并干燥，再分别精密称定空均应符合容器的重量，求出每个容器内容物的装量与平均装量，均应符合表8-3 的有关规定。如有1个容器装量不符合规定，则另取5个(或3个)复试，应全部符合规定.

8.微生物限度    颗粒剂微生物限度应符合要求。以动物、植物、矿物质来源的非单体成分制成的颗粒剂，生物制品颗粒剂，照非无菌产品微生物限度检查；微生物计数法和控制菌检查法及非无菌药品微生物限度标准检查，应符合规定。规定检查杂菌的生物制品颗粒剂，可不进行微生物限度检查

9.其他   含量均匀度应符合要求。缓控释颗粒需测定释放度。必要时，薄膜包衣颗粒应检查残留溶剂。

案例讨论

案例: 维生素C泡腾颗粒剂

处方: 维生素C1%-2%，枸橼酸8%-10%，碳酸氨钠6%-10%，糖粉70%-90%，柠檬黄适量，甜味剂适量，食用香精适量。

讨论: 1.处方中各成分的作用是?

2.维生素C 泡腾颗粒剂的制备工艺流程是什么?

解析: 维生素C 为主药，枸橼酸和碳酸氢钠作为泡腾崩解剂，糖粉为填充剂兼有矫味作用，柠檬黄为着色剂，甜味剂为矫味剂，食用香精为矫嗅剂。制法①为将枸橼酸磨成细粉，干燥，取维生素C 与构橼酸混合均匀，加入柠檬黄稀乙醇溶液，混合均匀，制粒，干燥成酸性料; ②分别取糖粉、碳酸氢钠混合均匀，加入柠檬黄、糖精钠水溶液及食用香精，混合均匀，制粒，干燥成碱性料;③将干燥的酸、碱料混合; ④质检，分装。

注解: 补充人体维生素C,增强抵杭力。