任务一  空气净化技术与滤过技术

   空气净化技术是以创造洁净空气环境为目的的空气调节技术。空气净化根据不同的生产工艺要求可分为工业洁净和生物洁净两大类。工业洁净需除去空气中悬浮的尘埃,生物洁净不仅需除去空气中的尘埃, 而且需除去悬浮的微生物以创造空气洁净的环境。

  空气净化技术是一项综合性技术, 洁净室除采用合理的空气净化方法外,还应该从建筑、室内布局、空调系统等方面采取相应的措施。其基本原则是满足制剂的质量要求。

一、洁净室的要求

制剂生产洁净区的内部布置是根据药品种类、剂型、工序和具体生产要求等合理划分的不同洁净室。洁净室根据洁净度级别的不一样,对空气中的尘埃、微生物有不同的要求。此外,对温度、湿度、压力和照明亦有要求。根据现行的GMP规定,洁净室的洁净度可分为A、B、C、D四个等级。

1.建筑要求  洁净室的设置应合理,与行政、生活和辅助区隔离开,不得互相妨碍, 不得对药品的生产造成污染。洁净室应根据生产的不同要求采取不同的空气净化措施,以保证生产环境符合相应的洁净度要求, 包括达到“静态”和“动态”的标准。各种管道、照明灯管、风口和其他公用设施的安装应当避免出现不易清洁的部分,且方便在生产区外部对其进行维护。洁净区的内表面应当平整光滑、无裂缝, 墙壁与顶棚及地面连接处宜成圆弧状,接口严密、无颗粒物脱落,以避免积尘、便于清洁。

2.室内布局要求   洁净室应按工艺流程进行布局,并规定人流和物流的方向,避免重复折返,以免物料、半成品间交叉污染与混放。洁净区室内布局基本原则如下。

(1) 洁净室内的设备布置尽量紧凑,以减少洁净室的面积。

(2) 洁净度级别相同的洁净室尽量安排在一起。

(3) 不同洁净度级的洁净室应由低级向高级布置,级别不同的洁净室间有压差,不低

于10Pa。

(4) 洁净区与非洁净区之间通过缓冲室、传递窗连接,缓冲设施的门不能同时打开(可采用连锁系统防止两侧的门同时打开)。

  （5）洁净区应有适当的照明,并有温度、湿度控制。一般照度要求不低于300Lx，温度为18~26℃, 相对湿度为45%~65% 。

  3.对人、物的要求 任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣和洗手,不得化妆和佩戴饰物, 尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。工作服的选材、式样及穿着方式应当与能够满足保护产品和人员的要求。不同洁净度级别的着装要求有所不同, 如A/B级洁净区工作服应为不脱落纤维或微粒的灭菌连体工作服, C/D级洁净区的工作服可为衣裤分开的工作服。

  需在洁净区使用的物料、工具、容器具等均需清洁、灭菌处理,通过传递窗等送入洁净区内。使用后的设备、工具、容器具应及时按照规定程序进行清洁、消毒,置于通风良好的洁具间内规定位置。

4.洁净室的净化标准  药品基本质量要求包括安全、稳定、有效。安全是首要问题，包括药品本身的安全和生产环境对药品质量引起的各种不良影响, 空气洁净度标准主要是针对后者而采取的一种措施。

洁净室系指应用空气净化技术,使室内达到不同的洁净级别,成为供不同制剂生产要求使用的操作室。洁净室的净化标准主要涉及尘埃和微生物两方面,我国2010年版《药品产质量管理规范》对无菌及非无菌制剂生产的洁净度要求有以下相关内容。无菌药品生产所需的洁净区可分为4个级别。

(1) A级 高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器区城及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台(罩)来维持该区的环境状态,且层流操作台(罩)维持一定的均匀风速。

  （2）B级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。

(3) C级和D级  指生产无菌药品过程中重要程度较低操作步骤的洁净操作区。

各洁净度级别对尘埃限度要求如表4-1所示,微生物监控的动态标准见表4-2。

        表4-1  药品生产洁净室（区）空气洁净度级别表

注: (a) 生产操作全部结束,操作人员撤离生产现场并经15~20分钟自净后, 洁净区的悬浮粒

子应达到表中的“静态”标准。

   (b)动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行,证明达到“动态”的洁净度级别。

   (c)为确认A级洁净区的级别,每个采样点的采样量不得少于1m³。

   (d)为了达到B、C、D级区的要求,空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤器,如A、B和C级区应采用不同过滤效率的高效过滤器(HEPA)。

   (e)须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。

       表4-2   洁净区微生物监控的动态标准^（a）

注: (a)表中各数值均为平均值。

 (b)可使用多个沉降碟连续进行监控并累计计数,但单个沉降碟的暴露时间可以少于4h。

洁净室应保持正压,洁净室之间按洁净度的高低依次相连,并有相应的压差(压差≧10Pa)以防止低级洁净室的空气逆流到高级洁净室。除有特殊要求外,洁净室的温度一般应为18~26℃,相对湿度为45%~65%

不同无菌制剂对生产环境的洁净度要求详见表4-3

表4-3  无菌产品生产环境的空气洁净度要求

 非无菌制剂的操作: 口服液体、固体腔道用药(含直肠用药)、表皮外用药品、非无菌的眼用制剂暴露工序及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域,应参照《药品生产质量管理规范(2010修订)》附录: 无菌制剂中D级洁净区的要求设置与管理。

  非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。

二、空气净化技术

  空气净化技术是以创造空气洁净环境为目的,一般采取空气过滤的方法。当空气通过过滤介质时,空气中的尘埃被过滤介质截留,达到空气净化的目的。常用的过滤器包括初效过滤器、中效过滤器和高效过滤器。图4-1为洁净室利用过滤器净化空气的处理流程。

   空气过滤的机制包括拦截作用和吸附作用。拦截作用为尘埃粒子粒径大于过滤介质微孔时,被过滤介质所截留; 吸附作用为粒径小于过滤介质微孔的细小粒子通过介质微孔时，由于粒子静电、运动惯性等作用被介质表面所吸附。

  1.洁净室的气流方向    洁净室的空气的流动包括层流和紊流。层流指洁净室中空气中一切悬浮粒子都保持在层流层中运动,包括水平层流和垂直层流; 紊流指洁净室中空气呈现不规则流动状态,气流中的尘埃易相互扩散。洁净室内的洁净度为A级的气流组织为层流, C级及以下各级可采用紊流。

  2.空气净化技术特点    层流洁净室具有以下特点。

  (1)层流洁净室的空气已通过高效过滤器滤过,达到无菌要求。

  (2)洁净室内空气悬浮粒子在层流层中运动,可避免悬浮粒子聚结成大颗粒。

  (3)新产生的污染物能迅速随层流空气排到室外。

  (4)空气流速较高,粒子在空气中浮动而不会积聚沉降下来,同时室内空气也不会出现停滞状态,可避免药物粉末交叉污染。

 (5)洁净空气没有涡流,灰尘或附着在灰尘上的细菌不易向别处扩散,只能就地被排除掉。

 离心风机吸入经初效过滤器过滤的新鲜空气和洁净室的循环空气, 经高效过滤器过滤后送入洁净室, 并向对面排风墙流去。这样洁净室内形成水平层流,达到净化的目的。从洁净室排出的空气,一部分排出室外,大部分经回风夹层风道被风机吸入净化后循环使用。

  注射剂生产中,某些局部区域要求较高的洁净度,可使用垂直层流洁净工作台（图4-3所示）。

  通过紊流净化的洁净室采取送入洁净空气来稀释室内含尘空气,从而降低了粉尘浓度空气净化的目的。这种洁净室送风口可以设置在不同的位置(如顶部或侧部送风),室内洁净度与送风、回风的布置形式以及换气次数有关。在一定范围内增加换气次数可提高室内洁净度。

3.洁净室的空调系统    为保证无菌制剂的质量,进入洁净室的空气应为无尘、无菌、洁净、新鲜的空气。洁净室的空调系统对进入室内的空气均须经过滤、除湿、加热等处理,并能调节室内的温度与湿度。洁净室空调系统如图4-4所示。

 当鼓风机启动后,室内的回风和室外的新风被吸入送风室中,空气首先经过初效过滤器以除去大部分尘埃和细菌; 滤过后的空气通过冷却器使温度下降,并让空气中的水分冷凝除去。然后通过挡水板除去雾滴,再通过风机使空气经过蒸汽加热器加热,进一步调节空气温度和降低湿度。通过蒸汽加湿器调节好湿度的空气经中效过滤器过滤后进入各送风管,在送风管末端通过高效过滤器过滤后进入洁净室。洁净室内的空气可经回风管送回送风室,与新风混合后,循环使用。