任务三 气雾剂制剂技术
一、概述
（一）气雾剂的定义与分类
气雾剂( aerosol)系指药物或药物和附加剂与适宜的抛射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中,使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出,用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜、皮肤的制剂。
内容物喷出后呈泡沫状或半固体状,则称之为泡沫剂或凝胶剂/乳膏剂。气雾剂按分散系统分为溶液型、混悬型(粉末气雾剂)、乳剂型(泡沫气雾剂)。按用药途径可分为吸气雾剂、非吸人气雾剂。按处方组成可分为二相气雾剂(气相与液相)和三相气雾剂(气相、液相、固相或液相)。按给药定量与否,可分为定量气雾剂和非定量气雾剂。
吸入气雾剂系指经口吸入沉积于肺部的制剂,通常也被称为压力定量吸入剂。揿压阀门可定量释放活性物质。吸入气雾剂的雾滴(粒)大小应控制在10pm以下,其中大多数应为5μm以下,一般不使用饮片细粉。
鼻用气雾剂系指经鼻吸入沉积于鼻腔的制剂。揿压阀门可定量释放活性物质。
(二) 气雾剂的特点
1. 气雾剂的主要优点 主要优点有以下几点
(1)气雾剂可使药物直接到达作用部位或吸收部位,具有速效与定位作用。
(2) 药物封装于密闭容器内,提高了药物的稳定性。
(3)减少药物对胃肠道的刺激性,避免了肝脏首过效应,提高了生物利用度。
(4)可以用定量阀门准确控制剂量,剂量准确。
(5)气雾剂使用时药物以雾状喷出,对皮肤、呼吸道与腔道黏膜和纤毛的刺激性小。
2. 气雾剂的主要缺点 主要缺点有以下几点。
(1)气雾剂需要耐压容器、阀门系统和特殊的生产设备,生产成本高。
(2)抛射剂有高度挥发性,因而具有制冷效应,多次使用于受伤皮肤,可引起不适与刺激。
(3)气雾剂遇热或受撞击后易发生爆炸。
(4)抛射剂的渗漏可导致失效。
(5)氟氯烷烃在动物或人体内到达一定程度可致敏心脏,造成心律失常,故对心脏病患者不适宜。
(6)吸入气雾剂给药时存在手撤与吸气的协调问题,直接影响到达有效部位的药量，老人与儿童患者使用往往需要协助。
拓展阅读
气雾剂的肺部吸收
一、肺部吸收的特点
吸入气雾剂中的药物主要是通过肺部吸收,吸收速度快,不亚于静脉注射主要原因是肺部有巨大的吸收面积。肺部系统由气管、支气管、细支气管、肺泡管、肺泡囊组成。肺泡囊目可达3亿-4亿个,总表面积约为70-100m2,为体表面积的25倍,其内壁由单层上皮细胞构成,紧靠毛细血管,其壁厚仅0.5~1μm,气体与血液于该部位进行快速扩散交换,药物到达肺泡囊即可迅速吸收影响药物在肺部呼吸系统分布的因素
1.呼吸的气流与药物沉积 药物进入呼吸系统的分布与呼吸量及呼吸频率有关,粒子的沉积率与呼吸量成正比而与呼吸频率成反比。吸入呼吸道的微粒沉积受重力沉降、惯性嵌入和布朗运动三种作用的影响。当药物随空气进入支气管以下部位时，气流速度减慢，药物则易沉淀。
2.粒子(雾滴)大小 气雾剂喷射出的粒子(雾滴)大小是影响药物能否全部到达肺泡囊部位的主要因素。较粗的微粒大部分落在上呼吸道黏膜上,吸收慢雾滴过细(<0.5μm)进入肺泡后仍可随呼气排出。对肺起局部作用的微粒,以3~10μm大小为宜;而要迅速吸收发挥全身作用的,以0.5~11μm为最佳。
3.药物的性质 吸入的药物最好能溶解于呼吸道的分泌液中,否则成为异物,对呼吸道产生刺激。药物从肺部吸收是被动扩散,有以下因素:①小分子化合物易通过肺泡囊表面的细胞壁小孔,大分子量药物(糖、酶等)难以被肺泡囊吸收。②脂溶性药物经脂质双分子膜扩散吸收,小部分由膜孔吸收,故油/水分配系数大的药物吸收速度快。③药物如吸湿性大,微粒通过湿度很高的呼吸道时会聚集增大,妨碍药物吸收.
二、气雾剂处方组成
气雾剂由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统组成。
(一)抛射剂
抛射剂是喷射药物的动力,有时兼有药物的溶剂作用。气雾剂常用的抛射剂为适宜的低沸点液体,抛射剂在容器内气化产生压力,因此需装入耐压容器内,由阀门系统控制在阀门开启时,借抛射剂的压力将容器内的药液以雾状喷出达到用药部位。气雾剂的喷射能力取决于抛射剂的用量及其蒸气压,一般用量大,蒸气压高,喷射能力强。吸入气雾剂或要求喷出物干、雾滴细,则喷射能力要强。皮肤用气雾剂、乳剂型气雾剂喷射能力要求稍低。一般根据气雾剂所需压力,可将两种或几种抛射剂以适宜比例混合使用,通过调整用量和蒸气压来达到所需的喷射能力。
1. 氟氯烷烃类(chlorofluorocarbons,CFCs)以前气雾剂的抛射剂以氟氯烷烃类最为常用。氟氯烷烃类又称氟利昂（Freon），其优点是沸点低，常温下蒸汽压略高于大气压，对容器际压性要求低,易控制;性质稳定,不易燃烧;无味,基本无臭;毒性较小,不溶于水,可作脂溶性药物的溶剂等。常用氟利昂包括F11(CCl3F)、F12(CCl2F2)和F114(CClF2-CCIF2)三种,将这些不同性质的氟利昂,按不同比例混合可得到不同性质的抛射剂,以满足制备气雾剂的需要。
氟利吊虽然是较想的抛射剂,但由于该类抛射剂可破坏大气臭氧层,并可产生温室应,国际有关组织已经要求停用。按照国家食品药品监督管理局的规定,目前国内也已全面停止生产和使用含有CFCs的气雾剂。
2. 氢氟烷烃类(hydrofluoroalkane,HFA)目前氢氟烷烃被认为是最合适的氟利昂替代品。它不含氯,不破坏大气臭氧层,对全球气候变暖的影响明显低于氟氯烷烃,并且其在人体内残留少,毒性小,化学性质稳定,也不具可燃性,代替CFCs作为抛射剂的应用前景广阔。日前,FDA注册的氢氟烷烃类抛射剂有四氟乙烷(HFA-134a)和七氟丙（HFA-227）。
HFA替代CFCs,并不是简单的抛射剂的置换,而需要重新进行广泛的研究,如开展气雾剂的处方、工艺和质量控制等方面的研究,研究开发适合于HFA的新型定量阀门、耐压还需对新制剂在体内的分布、代谢、安全性和有效性等进行重新评估。
3. 二甲醚(dimethyl ether,DME)常温常压下二甲醚为无色气体或压缩液体,具有轻微醚香味。因其易燃性问题FDA目前尚未批准其用于定量吸入气雾剂。二甲醚作为一类替代氟利昂的新型抛射剂,具有以下优点:①常温下稳定,不易自动氧化。②无腐蚀性,无致癌性,低毒性。③压力适宜,易液化。④对极性和非极性物质的高度溶解性,使其兼具抛射剂和溶剂的双重功能。⑤水溶性好,尤其适用于水溶性气雾刚。⑥与不燃性物质混合能够获得不燃性物质
4. 碳氢化合物 主要有丙烷、正丁烷、异丁烷。此类抛射剂密度低,沸点较低,毒性不大,但易燃、易爆,不宜单独使用,常与本类或其他类型抛射剂合用。
5. 压缩气体类 主要有二氧化碳、氮气和一氧化氮等。化学性质稳定,不与药物发生反应,不燃烧。但液化后的沸点较低,对容器耐压性能的要求高(需小钢球包装)。使用时压力容易迅速降低,达不到持久喷射的效果,因而在吸入气雾剂中不常用,主要用于喷雾剂。
（二）药物与附加剂
1. 药物 制备气雾剂用的药物可以是液体、半固体或固体粉末,目前应用较多的药物有呼吸道系统用药、心血管系统用药、解痉药及烧伤用药等。
2. 附加剂 根据药物的理化性质和临床治疗要求配制适宜类型的气雾剂时,根据需要可加入溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、表面活性剂等附加剂等。吸入气雾剂中所有附加
剂均应对呼吸道黏膜和纤毛无刺激性、无毒性,非吸入气雾剂中所有附加剂均应对皮肤或黏膜无刺激性。
溶液型气雾剂中,抛射剂可做溶剂,必要时可加适量乙醇、丙二醇或聚乙二醇等作潜溶剂(用于增加药物溶解度的混合溶剂)。
混悬型气雾剂,常需加入固体润湿剂如滑石粉、胶体二氧化硅等,使药物微粉(一般粒径在5μm以下,不超过10μm)易分散混悬于抛射剂中,或加入适量的HLB值低的表活性剂及高级醇类作润湿剂、分散剂和助悬剂,如三油酸山梨坦、司盘-85、月桂醇类等,使药物不聚集和重结品,在喷雾时不会阻塞阀门。
乳剂型气雾剂中,如药物不溶于水或在水中不稳定时,可用甘油、丙二醇类代替水,除附加剂外,还应加适当的乳化剂如聚山梨酯、三乙醇胺硬脂酸酯或司盘类。这类气雾剂在容器内呈乳剂,抛射剂是内相,药液为外相,中间相为乳化剂。经阀门喷出后,分散相中的抛射剂立即膨胀气化,使乳剂呈泡沫状态喷出,又称泡沫型气雾剂。
（三）耐压容器
气雾剂的容器,应能耐受气雾剂所需的压力,各组成部件均不得与原料药物或附加剂发生理化作用,其尺寸精度与溶胀性必须符合要求。耐压容器有玻璃容器、金属容器和塑料容器。
1.玻璃容器 其化学性质稳定,耐腐蚀及抗渗漏性强,易于加工成形,价廉易得。但耐压和耐撞击性差,因此需外搪塑料防护层。
2.金属容器 包括铝、不锈钢等容器,其耐压性强,易于机械化生产,但成本较高且对容易与药液发生反应,需要内涂聚乙烯或环氧树脂等。
3. 塑料容器 一般由热塑性好的聚丁烯对苯二甲酸树脂和乙缩醛共聚树脂等制成。质轻、牢固耐压,具有良好的抗撞击性和抗腐蚀性。但塑料本身通透性较高,其添加剂可能会影响药物的稳定性。
(四)阀门系统
气雾剂阀门系统是控制药物和抛射剂从密闭容器中喷出的主要部件,包括一般阀门系统、供腔道或皮肤等外用的泡沫阀门系统、定量阀门系统等,其中定量阀门可精确控制给药剂量。下面主要介绍使用最多的定量型吸入气雾剂阀门系统的结构与组成部件,如图13-9。
1.封帽 通常为铝制品,将阀门固封在容器上,必要时涂环氧树脂等。
2.阀门杆(轴芯) 阀门杆常由尼龙或不锈钢制成。顶端与推动钮相接,上端有内孔(出药孔)和膨胀室,下端还有一段细槽或缺口以供药液进入定量室。
(1)内孔 是阀门沟通容器内外的小、孔,大小关系到气雾剂喷射雾滴的粗细。内孔位于阀门杆之旁,平常被弹性封圈封在定量室之外,使容器内外不沟通。当揿下推动钮时,内孔进入定量室与药液相通,药液即进入膨胀室,然后从喷嘴喷出。
(2)膨胀室 在阀门杆内,位于内孔之上,药液进入此室时,部分抛射剂因气化而然膨胀,使药液雾化、喷出,进一步形成细雾滴。
3.橡胶封圈 橡胶封圈通常由丁腈橡胶制成,分进液和出液两种。进液封圈紧套于阀门杆下端,在弹簧之下,它的作用是托住弹簧,同时随着阀门杆的上下移动而使进液槽打开或关闭,且封闭定量室下端,使杯室药液不致倒流。出液弹性封圈紧套于阀门杆上端位于内孔之下,弹簧之上,它的作用是随着阀杆的上下移动而使内孔打开或关闭,同时封闭定量室的上端,使杯内药液不致逸出。
4.弹簧 弹簧套于阀杆,位于定量杯内,提供推动钮上升的弹力
5.定量杯(室) 定量杯(室)为塑料或金属制成,其容量一般为0.05~0.2ml,它决定剂量的大小。由上下封圈控制药液不外逸,使喷出准确的剂量。
6.浸入管 浸入管为塑料制成,如图13-10,是容器内药液向上输送到阀门系统的通道。喷射时,按下揿钮,阀门杆在救钮的压力下顶入,弹簧受压,内孔进入出液橡胶封圈以内,定量室内的药液由内孔进入膨胀室,部分气化后自喷嘴喷出。同时引流槽全部进入瓶内,封圈封闭药液进入定量室的通道。揿钮压力除去后,在弹簧的作用下,又使阀门杆恢复原位,药液再进入定量室。
7.推动钮 推动钮常用塑料制成,装在阀门杆的顶端,推动阀门杆以开启和关闭气雾剂阀门,上有喷嘴,控制药液喷出的方向。不同类型的气雾剂,应选用不同类型喷嘴的推动钮。
三、气雾剂生产技术
气雾剂应在避菌环境下配制,各种用具、容器等需用适宜方法清洁并灭菌,整个操作过程应注意防止微生物污染。气雾剂一般制备工艺流程为容器与阀门系统的处理与装配药物的配制与分装→填充抛射剂→质量检查→包装→成品。
(一)玻璃容器与阀门系统的处理与装配
1. 玻瓶搪塑 先将玻璃瓶洗净烘干,预热至120-130℃,趁热浸入塑料黏浆中,使瓶颈以下黏附一层塑料浆液,倒置,在150-170℃烘干15分钟,备用。对塑料涂层的要求是能均匀地紧密包裹玻璃瓶,避免爆瓶时玻片飞溅,外表平整、美观。
2. 阀门系统的处理与装配 将阀门的各种零件分别处理,橡胶制品可在75%乙醇中浸泡24小时,以除去色泽并消毒,干燥备用;塑料、尼龙零件洗净再浸泡在95%乙醇中备用;不锈钢弹簧在1%-3%氢氧化钠碱液中煮沸10~30分钟,用水洗涤数次,然后用纯化水洗2-3次,直到无油腻为止,浸泡在95%乙醇中备用。最后将上述已处理好的零件,按照阀门结构装配,定量室与橡胶垫圈套合,阀门杆装上弹簧与橡胶垫圈与封帽等。
(二)药物的配制与分装
按处方组成及所要求的气雾剂类型进行配制。二相气雾剂应按处方制得澄清的溶液后,按规定量分装。三相气雾剂应将微粉化(或乳化)原料药物和附加剂充分混合制得混悬液或乳状液,如有必要,抽样检查符合要求后分装。在制备过程中,必要时应严格控制水分,防止水分混人。
(三) 抛射剂的填充
抛射剂的填充有压灌法和冷瀣法两种。
1. 压灌法 先将配好的药液在室温下灌入容器内,再将阀门装上并轧紧封帽,抽去容器内空气,然后通过压装机压入定量的抛射剂。液化抛射剂经砂棒过滤后进人压装机。压灌法的关键是要控制操作压力通常为68.65~105.98kPa。压力过高不安全，但压力若低于41.19kPa时,必须用热水或红外线等加热抛射剂钢瓶,使达到工作压力。当容器上顶时,灌装针头伸入阀杆内,压装机与容器的阀门同时打开,液化的抛射剂即以自身膨胀压入容器内。
压灌法设备简单,无须低温操作,抛射剂损耗较少,但生产速度较慢,且使用过程中压力变化幅度较大。目前,国内外气雾剂工业生产多采用高速旋转压装抛射剂的工艺,产品质量稳定,生产效率大为提高。
2. 冷灌法 药液借助冷却装置冷却至-20℃左右,抛射剂冷却至沸点以下至少5℃先将冷却的药液灌入容器中,再加入冷却的抛射剂(也可两者同时加入),立即装上阀门并轧紧封帽。操作必须迅速,以减少抛射剂损失。
冷灌法，速度快，对阀门无影响。成品压力较稳定。但需制冷设备和低温操作，且操作的过程中抛射剂损失较多。因在抛射剂沸点以下进行，含水处方不易用此法。
(四)气雾剂的贮存
气雾剂应置凉暗处贮存,并避免曝晒、受热、敲打、撞击。
四、气雾剂质量检查
根据《中国药典》(2015年版),定量气雾剂释出的主药含量应准确、均一,喷出的雾滴(粒)应均匀,应标明①每瓶总揿次;②每揿从阀门释出的主药含量和/或每从口接器释出的主药含量。非定量气雾剂应作喷射速率和喷出总量检查。
吸入气雾剂除符合气雾剂项下要求外,还应符合吸入制剂相关项下要求;鼻用气雾剂除符合气雾剂项下要求外,还应符合鼻用制剂相关项下要求。
1.安全、漏气检查 制成的气雾剂应进行泄漏检查,确保使用安全。
2.每瓶总揿次、每揿喷量和每揿主药含量 定量气雾剂,依法操作,每罐(瓶)总揿次应不少于标示总揿次;每揿喷量应为标示喷量的80%~120%,凡进行每揿递送剂量均一性检查的气雾剂,不再进行该项检查;每揿主药含量应为每主药含量标示量的80%-120%。
3.递送剂量均一性 定量气雾剂依法检查,分别测定标示揿次前(初始3个剂量)、
中(n/2吸起4个剂量,n为标示总揿次)、后(最后3个剂量),共10个递送剂量,递送剂量均一性应符合规定。
结果判定符合下述条件之一者,可判为符合规定。
(1)10个测定结果中,若至少9个测定值在平均值的75%-125%之间,且全部在平均值的65%-135%之间。
(2)10个测定结果中,若2-3个测定值超出75%-125%,另取20罐(瓶)供试品
测定。若30个测定结果中,超出75%-125%的测定值不多于3个,且全部在平均值的65%-135%之间。
4.喷射速率和喷出总量检查(非定量气雾剂)①喷射速率。取供试品4瓶,依法操作,重复操作3次,计算每瓶的平均喷射速率(g/s),均应符合各品种项下的规定。②喷出总量。取供试品4瓶，依法操作，每瓶喷出量均不得少于标示装量的85%。
5.粒度 除另有规定外，中药吸入用混悬型气雾剂若不进行微细粒子剂量测定，应做粒度检查。取供试品1瓶,依法操作,检查25个视野,平均原料药物粒径应在5μm以下,粒径大于10μm的粒子不得过10粒。
6.装量 非定量气雾剂照最低装量检查法检查,应符合规定。
7.无菌 除另有规定外,用于烧伤[除程度较轻的烧伤(I°或浅Ⅱ°外)]、严重创伤或临床必需无菌的气雾剂,照无菌检查法检查,应符合规定。
案例讨论
案例:溴化异丙托品气雾剂
处方:溴化异丙托品0.374g,无水乙醇150.000g,HFA-134a 844.586g,枸橼酸0.040g,纯化水
5.000g,共制1000g。
制法:将溴化异丙托品、枸橼酸和水溶解在乙醇中而制备活性组分浓缩液。将活性组分浓缩液装
入气雾剂容器中。容器的上部空间用氮气或HFA-134a蒸气填充并用阀门密封。然后将HFA-
134a加压充填入密封的容器内即得
讨论:1.制剂为几相体系?处方中各成分的作用是?
2.制备中抛射剂采用了哪种方法灌装,这种方法有什么特点?
解析:该制剂为溶液型气雾剂,为二相体系的气雾剂。溴化异丙托品是药物;无水乙醇用于增加药
物和赋形剂在制剂中的溶解度,使药物溶解度达到有效治疗量;HFA-134a是抛射剂兼溶剂的
作用;枸橼酸调节体系pH值,抑制药物分解;加入少量水可以降低药物因脱水引起的分解。制
备采用压灌法,设备简单,无需低温操作,抛射剂损耗较少,但生产速度较慢,且使用过程中压
力变化幅度较大。
8.微生物限度 除另有规定外,照非无菌产品微生物限度检查,微生物计数法和控制菌检查法及非无菌药品微生物限度标准检查,应符合规定。
五、喷雾剂简介
喷雾剂(sprays)系指原料药物式辅料填充于特制的装置中,使用时借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物呈雾状物释出,用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜及皮肤等的制剂。由于喷雾剂喷射的雾滴粒径较大,一般以局部应用为主,其中以舌下、鼻腔黏膜和体表的喷雾给药比较多;暗雾剂也可通过肺部、鼻黏膜等给药方式起到全身治疗作用。
喷雾剂按内容物组成分为溶液型、乳状液型或混悬型。按用药途径可分为吸入喷雾剂、鼻用喷雾剂及用于皮肤、黏膜的非吸入喷雾剂。按给药定量与否,喷雾剂还可分为定量喷雾剂和非定量喷雾剂。定量吸入喷雾剂系指通过定量雾化器产生供吸入用气溶胶的溶液、混悬液或乳液。
喷雾剂常用未液化的压缩气体CO2,NON2,空气等作为抛射药液的动力,当门打开时,压缩气体膨胀将药液压出,挤出的药液呈细滴或较大液滴。若内容物为半固体药剂则被条状挤出。喷雾剂采用惰性气体为动力,这类气体无污染,不燃烧、理化性质稳定、毒性低微,减少了副作用与刺激性。但使用后容器内的压力随之下降,不能保持恒定的压力。
喷雾剂的生产和质量要求与气雾剂相近。①应在相关品种要求的环境配制,如一定
洁净度、灭菌条件和低温环境等,喷雾剂制备施加压力较液化气体高,容器牢固性的要求较高。②根据需要可加入溶剂、助溶剂、抗氧剂,抑菌剂、表面活性剂等附加剂,所加附加剂对皮肤或黏膜应无刺激性。③溶液型喷雾剂的药液应澄清;乳状液型喷雾剂的液滴在液体介质中应分散均匀;混悬型喷雾剂应将药物细粉和附加剂充分混匀、研细,制成稳定的混悬液;吸入喷雾剂的雾滴(粒)大小应控制在101m以下,其中大多数应为5m以下。④喷雾剂应避光密封贮存。
六、粉雾剂简介
粉雾剂( powder aerosols)是指一种或一种以上的药物粉末,装填于特殊的给药装以干粉形式将药物喷雾于给药部位,发挥全身或局部作用的一种给药系统。粉雾剂是在传承气雾剂优点,综合粉体学知识的基础上发展起来的新型剂型,具有使用方便、不含抛射剂、药物呈粉状、稳定性好、干扰因素少等特点。
粉雾剂按用途可分为吸入粉雾剂、非吸入粉雾剂和外用粉雾剂。吸入粉雾剂( powder aerosol for inhalation)系指微粉化药物或与载体以胶囊、泡囊或多剂量储库形式,采用特制的干粉吸入装置,由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。非吸入粉雾剂指药物或与载体以胶囊或以泡囊形式,采用特制的干粉给药装置,将雾化药物喷至腔道黏膜的制剂。外用粉雾剂指药物或与适宜的附加剂灌装于特制的干粉给药器具中,使用时借助外力将药物喷至皮肤或黏膜的制剂。吸入粉雾剂主要用于治疗哮喘和慢性气管炎;非吸入粉雾剂常见用于咽炎和喉炎的治疗等。
吸入粉雾剂的主要特点为:①药物到达肺部后直接进入体循环,发挥全身作用,无胃
朝激或降解作用,②药物吸收迅速,起就,无肝脏首过效应。③起局部作用的药物
给药剂量明显降低,毒副作用小。④可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物。⑤其动力系统为患者的吸气气流,无雷抛射剂,可避免抛射剂所造成的人体副作用和环境污染
O不受定量阀门的限制,最大剂量一般高于气雾剂。
