任务二  膜剂制剂技术

一、概述
   1.膜剂的定义与分类  膜剂(films)是指药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂,主要供口服或黏膜用。

  膜剂按给药途径可分为口服、口腔用(包括口含、舌下给药及口腔内局部贴敷)、眼用、鼻用、阴道用、皮肤及创伤面用及植入膜剂等。

按结构特点分为以下几种。

(1)  单层膜剂 药物直接溶解或分散在成膜材料中所制成的膜剂,有可溶性膜剂和不溶性膜剂两类。通常厚度为0.1-0.2mm,口服面积为25px2,眼用为12.5px2,阴道用为125px。

(2)  多层复方膜剂 系将有配伍禁忌或互相有干扰的药物分别制成薄膜,然后再将各层叠合粘结在一起制得的膜剂,另外也可制备成缓释和控释膜剂。

(3)  夹心膜剂 即在两层不溶性的高分子膜中间,夹着含有药物的药膜,属于缓控释制剂。

2.膜剂的特点 膜剂是近年来国内外研究和应用进展很快的剂型,在生产、使用、贮藏等方面与其他剂型相比较,具有以下一些优点。

  (1)药物含量准确,稳定性好,吸收快,疗效迅速。
  (2)体积小,重量轻,携带、运输及贮存方便,可密封在塑料薄膜或涂塑铝箔包装中，再用纸盒作外包装,质量稳定,不易发霉变质,不怕碰撞。
  (3)使用方便,适用于多种给药途径。
  (4)制备工艺简单,生产过程中无粉尘飞扬,适宜于有毒药物的生产。
  (5)成膜材料较其他剂型用量少,可节约辅料和包装材料。
  (6)采用不同的成膜材料及辅料可制成不同释药速度的膜剂,因此可制成缓

释、控释剂型。

膜剂的主要缺点是:载药量少,只适合于小剂量的药物,重量差异不易控制,收率不高。

二、膜剂处方组成

膜剂一般由主药、成膜材料和附加剂三部分组成,成膜材料及附加剂应无毒、无刺激性、性质稳定、与原料药物兼容性良好。原料药物如为可溶性的,应与成膜材料制成具有一定黏度的溶液;如为不溶性原料药物,应粉碎成极细粉,并与成膜材料等混合均匀。

（一）常用附加剂

附加剂主要有增塑剂、遮光剂和着色剂,必要时还可加入填充剂、脱膜剂及表面活性剂等,口含膜剂还可加适量矫味剂如蔗糖、甜叶菊等。各组分常用品种和所占比例(W/W)如表13-3所示。

表13-3膜剂常用品种和其比例

品种	比例
主药	0%~70%
成膜材料(PVA、PVP、EVA等）	30%~100%
增塑剂(甘油、山梨醇等)	0%~20%
表面活性剂(聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、豆磷脂等)	1%~2%
填充剂(CaCO3、SiO2、淀粉、糊精等)	0%~20%
遮光剂(TiO2)和着色剂(色素)	0%~2%
脱膜剂(液体石蜡、甘油、硬脂酸、聚山梨酯80等)	适量

(二)成膜材料
  成膜材料是膜剂的重要组成部分,其性能和质量对膜剂的成型工艺、成品的质量及药效的发挥有重要影响。常用的成膜材料有聚乙烯醇、丙烯酸树脂类、纤维素类高分子材料。
  1.成膜材料的要求 理想的成膜材料应具有如下条件。①生理惰性,无毒、无刺激性、不扰免疫机能,外用不妨碍组织愈合,能被机体代谢或排泄,不致敏,长期使用无致畸致癌作用。②性质稳定,不降低主药药效,不干扰药物的含量测定。③成膜、脱膜性能好，制成的膜具有一定的抗拉强度和柔韧性。④用于口服、腔道、眼用膜剂的成膜材料应具有良好的水溶性,能逐渐降解、吸收或排泄;用于皮肤、黏膜等的外用膜剂应能迅速、完全地释放药物。⑤来源广、价格低廉。
  2.常用的成膜材料 常用的成膜材料是一些高分子物质,按来源不同可分为两类，一类是天然高分子物质,如明胶、阿拉伯胶、淀粉等,其中多数可降解或溶解,但成膜、脱膜性能较差,故常与其他成膜材料合用。另一类是合成高分子物质,如聚乙烯醇类化合物、丙烯酸类共聚物、纤维素衍生物等。常用的有聚乙烯醇(PVA)、乙烯—醋酸乙烯共聚物(EVA)、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等。在成膜性能及膜的抗拉强度、柔韧性、吸湿性和等方面,以PVA、EVA较好。水溶性的PVA常用于制备溶蚀型膜剂,水不溶性的EVA常用于制备非溶蚀型膜剂。
  (1)聚乙烯醇(PVA)  聚乙烯醇系由醋酸乙烯在甲醇溶剂中进行聚合反应生成聚醋酸乙烯,再与甲醇发生醇解反应而得。为白色或淡黄色粉末或颗粒,对眼黏膜及皮肤无毒性、无刺激性；口服后在消化道吸收很少，80%的PVA在48小时内由直肠排出体外。它是目前国内最为常用的成膜材料,适用于制成各种途径应用的膜剂。
  PVA的性质主要取决于其分子量和醇解度,分子量越大,水溶性越小,水溶液的黏度大,成膜性能好。一般认为醇解度为88%时,水溶性最好,在冷水中能很快溶解;当醇解度为99%以上时,在温水中只能溶胀,在沸水中才能溶解。目前常用的规格有PVA05-88和PVA17-88,其平均聚合度分别为500~600和1700~1800(用前两位数字05和17表示),醇解度均为88%(用后两位数字88表示),分子量分别为220000~26200和74800~79200。这两种PⅤA均能溶于水,PVA05-88聚合度小、水溶性大、柔韧性差;PVA17~88聚合度大、水溶性小、柔韧性好。将二者以适当比例(如1:3)混合使用,能制成很好的膜剂。
  (2)乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)  本品为无色粉末或颗粒,是乙烯和醋酸乙烯在过氧化物或偶氮异丁腈引发下共聚而成的水不溶性高分子聚合物,可用于制备非溶蚀型膜剂的外膜。其性能与分子量及醋酸乙烯含量关系很大,当分子量相同时,醋酸乙烯含量越高,溶解性、柔韧性、弹性和透明性也越大。按醋酸乙烯的含量可将EVA分成多种规格其释药性能各不相同。
  EVA无毒性、无刺激性,对人体组织有良好的适应性;不溶于水,溶于有机溶剂,熔点较低,成膜性能良好,成膜后较PVA有更好的柔韧性。
  (3)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)  本品为白色或淡黄色粉末,微有特嗅,无味;在水、乙醇、丙二醇、甘油中均易溶解;常温下稳定,加热至150℃时变色;无毒性和刺激性;水溶液黏度随分子量增加而增大,可与其他成膜材料配合使用;易长霉,应用时需加入防腐剂。
  (4)羟丙基甲基纤维素(HPMC) 本品为白色粉末,在60℃以下的水中膨胀溶解,超过60℃时则不溶于水,在乙醇、三氯甲烷中几乎不溶,能溶于乙醇—三氯甲烷(1:1)

或乙醇-三氯甲烷(1:1)的混合液中。成膜性能良好,坚韧而透明,不易吸湿,高温下不黏着,是抗热抗湿的优良材料。
三、膜剂生产技术

1.   匀浆制膜法 匀浆制膜法又称涂膜法、流涎法,为目前国内制备膜剂最常用的方法此法系将成膜材料溶于适当溶剂中形成浆液,再将药物及附加剂溶解或分散在上述成膜材料溶液中制成均匀的药浆,静置除去气泡,经涂膜、干燥、脱膜后,依主药含量计算单剂量膜面积,剪切成单剂量小格,包装,最后制得所需膜剂。匀浆制膜法工艺流程见图13-7

大量生产时用涂膜机涂膜,如图13-8,将已配好的含药成膜材料浆液置于涂膜机的料斗中,匀浆经流液嘴流出,涂布在预先抹有液体石蜡或聚山梨酯80的不锈钢循环带上,涂成宽度和厚度一定的涂层,经热风(80~100℃)干燥成药膜带,外面用聚乙烯膜或涂塑纸、涂塑铝箔金属箔等包装材料烫封,按剂量热压或冷压划痕成单剂量的分格,再行外包装即得。小量制备时,可将配制好的药浆倾倒于平板玻璃或不锈钢薄板上，然后用推杆推涂成厚度均匀的薄层,烘干后，根据剂量切割,包装即得。

2.   热塑制膜法 是将药物细粉和成膜材料如EVA颗粒相混合,用橡皮滚筒混碾,热压成膜,随即冷却,脱膜即得;或将热融的成膜材料如聚乳酸等,在热融状态下加入药物细粉,使其溶解或均匀混合,在冷却过程中成膜。本法的特点是可以不用或少用溶剂,机械生产效率高。

3.  复合制膜法 此法是以不溶性的热塑性成膜材料(如EVA)为外膜,分别制成具有凹穴的下外膜带和上外膜带,另用水溶性成膜材料(如PVA或海藻酸钠)用匀浆制膜法制成含药的内膜带,剪切后置于底外膜带凹穴中,热封即得;也可用易挥发性溶剂制成含药匀浆,以间隙定量注入的方法注入下外膜带凹穴中,经吹风干燥后,盖上上外膜带,热封即得。此法适用于缓释膜剂的制备,一般采用机械设备生产。

拓展阅读
                涂膜剂

涂膜剂系指药物溶解或分散于含成膜材料的溶剂中,涂搽患处后形成薄膜的外用液体制剂。涂膜剂形成的薄膜对患处有保护作用,同时能缓慢释放药物起治疗作用,一般用于无渗出液的损害性皮肤病等。除另有规定外,启用后最多可使用4周,应避光、密闭贮存。

涂膜剂通常由药物、成膜材料和挥发性有机溶剂三部分组成。常用的成膜材料有聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素和聚乙烯醇缩甲乙醛等;增塑剂有甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯等;溶剂为乙醇等。必要时可加其他附加剂,所加附加剂对皮肤或黏膜应无刺激性。涂膜剂制备工艺简单,一般用溶解法制备。
  涂膜剂如以聚乙烯醇等水溶性高分子材料为成膜材料,也可用纯化水为溶剂。
  例13-3癣净涂膜剂

【处方】水杨酸400g,苯甲酸400g,硼酸40g,鞣酸300g,苯酚20g,薄荷
脑10g,氮酮10ml,甘油100ml,聚乙烯醇-12440g,纯化水400ml,95%(V/V)乙醇,加至1000ml。

【制法】取聚乙烯醇-124加入纯化水和甘油中充分膨胀后,在水浴上加热使
完全溶解;另取水杨酸、苯甲酸、硎酸、鞣酸、苯酚及薄荷脑依次溶于适量95%
的乙醇中,加入氮酮,再添加乙醇使成500ml,搅匀后缓缓加至聚乙烯醇-124溶
液中,随加随搅拌,搅匀后迅速分装,密闭,即得。

【提示】本品用于治疗手、足、股癣。金属离子能使处方中所含鞣酸、水杨酸、苯酚等变色,故制备及使用时应避免与金属器具接触。

4.   膜剂的包装与贮存 膜剂所用的包装材料应无毒性、能够防止污染、方便使用,并不能与原料药物或成膜材料发生理化作用。除另有规定外,膜剂应密封贮存,防止受潮、发霉和变质。
四、膜剂质量检查

膜剂外观应完整光洁、厚度一致、色泽均匀、无明显气泡。多剂量的膜剂,分格压痕应均匀清晰,并能按压痕撕开。

根据《中国药典》(2015年版),除另有规定外,膜剂应进行以下相应检查。

   1.   重量差异 除另有规定外,取供试品20片,精密称定总重量,求得平均重量,再分别精密称定各片的重量。每片重量与平均重量相比较,按表13-4中的规定,超出重量差异限度的膜片不得多于2片,并不得有1片超出限度1倍。

            表13-4膜剂的重量差异限度

标示装置	装量差异限度(%)
0.02g及0.02g以下	±15%
0.02g以上至0.20g	±10%
0.20g以上	±7.5%

凡进行含量均匀度检查的膜剂,一般不再进行重量差异检查。

2.微生物限度 除另有规定外,照非无菌产品微生物限度检查,微生物计数法和控制菌检查法及非无菌药品微生物限度标准检查,应符合规定。

案例讨论

案例:硝酸甘油膜
处方:硝酸甘油乙醇溶液(10%)100ml,PVAI7-8878g,聚山梨酯80 5g,甘油5g，二氧化钛3g,纯化

   水400ml。
制法:取PVA、聚山梨酯80、甘油、纯化水在水浴上加热搅拌使溶解,再加入二氧化钛研磨,过80目

   筛,放冷。在搅拌下逐渐加入硝酸甘油乙醇溶液,放置过夜以消除气泡,用涂膜机在80℃下制

   成厚0.05mm、宽10mm的膜剂,用铝箔包装,
讨论:1.处方中各成分的作用是什么?
   2.根据制法总结该膜剂的制备工艺流程。
解析:本品以舌下给药,用于心绞痛等症。与普通硝酸甘油片剂相比,此膜剂的稳定性好,释药速度

   比片剂快3-4倍,用药后20秒左右即显效。处方中硝酸甘油为药物,PVA17-88为成膜材料,聚

   山梨酯80为表面活性剂,甘油为增塑剂,二化钛为遮光剂,纯化水分散介质。该制剂采用的匀

   浆制膜法,主要工艺包括成膜材料制成浆液→加入原辅料混匀→消泡→涂膜→干燥→脱模→

   分计量剪切→包装。