任务一  药物制剂稳定性基本知识介绍

一、研究药物制剂稳定性的目的和意义

  药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定，稳定性是用药安全的有效保证。药物制剂的稳定性（dnug sabiliy）系指药物从生产到患者使用期内保持稳定的程度，在该段时间应能保持制备时所规定的药品质量标准。如果药物在生产、运输、储存过程中发生不稳定现象，则会分解变质，导致药效下降，甚至会出现对人体有害的物质，产生毒副作用，严重者及生命。因此，药物制剂稳定性是制剂研究、开发、生产中的重要内容。不过，要注意的是，这里的稳定性指的是体外稳定性，进入患者体内的稳定性将在下一个项目药物制剂有效性中进行探讨。

  药物制剂的稳定性主要包括化学稳定性、物理稳定性和生物学稳定性三个方面。化学稳定性是指由于温度、湿度、光线、plH等的因素影响下，药物制剂产生水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽等产生变化，从而影响药物内在质量。物理稳定性是制剂的物理性状发生改变，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。生物学稳定性是指药物制剂由于细菌或真菌等微生物污染而产生的变质、腐败等。本项目主要讨论药物化学降解稳定性，而物理和生物学稳定性将在其他项目中介绍，本项目不再赘述。

  进行药物制剂稳定性的研究，可以通过测定药物的降解速度来选择辅料、设计处方、设计工艺、贮藏条件等，科学地进行剂型设计，提高制剂质量；可以预测和确定药物制剂的有效期，保证用药的安全与有效；了解影响反应速度的因素。可以采取有效措施，防止和延缓药物制剂的降解。

拓展阅读    

新药的稳定性研究

我国的《新药审批办法》（以下简称“办法”）明确规定，在新药研究和申报过程中必须呈报稳定性研究的相关资料。其中第四类新药为改变已知盐类药物的酸根、碱基（或金属元素）制成的原料药及其制剂。这种改变应不改变其药理作用，仅改变其理化性质（如溶解度、稳定性等），以适应贮存、制剂制造或临床用药的需要。办法中指出新药临床前研究应制定稳定性质量标准，在试生产期内应继续考察药品稳定性。因此，重视和研究药物制剂的稳定性，对于指导合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药物制剂安全、有效、稳定具有重要意义。

二、药物稳定性的化学动力学基础

化学动力学（chemical kincetics)是研究化学反应在一定条件下的速度规律、反应条件（浓度、压力、温度等）对反应速率与方向的影响以及化学反应的机理等。通过化学动力学可预测药物的有效期和了解影响反应的因素，从而可采取有效措施，防止或减缓药物的降解，对制备安全、有效、稳定的药物制剂具有不可低估的作用。

研究药物的降解速度，首先要解决的问题是浓度对反应速度的影响。研究药物的降解速度dC/dt与浓度的关系可用式（2-1)表示。

                                                      dC/dt=kCⁿ                                        （2-1）

式中，k为反应速度常数。C为反应物的浓度。n为反应级数，其中n=0为零级反应；n=1为一级反应；n=2为二级反应，以此类推。反应级数是用来阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。

1.零级反应   反应速率与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。零级反应的速率方程可表示为式（2-2）：

                                      -dc/dt=k₀         (2-2)

 积分得   C=C₀-k₀t              (2-3)

 式中，C。为t=0时反应物的浓度，mol/L；C为t时反应物的浓度，mol/L；k₀为零级速率常数，mol/(L·S)；

其中，C与1呈线性关系，直线的斜率为－k₀，截距为C₀。

2.一级反应  一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比，其速率方程可表示为式（2-4）。

                                     dc/dt=kC                     (2-4)

积分后得浓度与时间关系    lgC=－kt/2.303+lgC₀                (2-5)

式中，k为一级速率常数，S^-1、min^-1、h^-1或d^-1等。以浓度对数lgC对时间t作图呈一直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgC₀

反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可按伪一级反应处理。

3.有效期和半衰期  通常将反应物消耗一半所需的时间称为半衰期（half life），记作t_1/2。而按化学稳定性考察，根据药物降解动力学可以计算出药品的有效期（expiry dale）。苏品有效期（t_0.9）是指药品降解10%所需的时间，即主药含量不低于90%的标示量。对于大多数药物而言降解过程可简化为一级反应过程，t_1/2和t_0.9，计算公式见式（2-6）和（2-7）。

                                      t_1/2=0.693/k                  (2-6)

                                      t_0.9=0.1054/k                 (2-7)

恒温条件下，反应速度常数不变，半衰期和有效期都是固定值。

值得注意的是，实际工作中并不能简单根据主药的标示量限度确定药物的有效期，还需考虑其他影响药物质量的相关因素。贮存过程中制剂吸潮、结块、溶出度下降、霉变、产生降解物质或相关物质都应是确定有效期的重要参考因素。

三、制剂中药物的化学降解途径

 药物降解的途径主要是水解和氧化，其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时发生两种或两种以上的降解反应。

 1.水解 水解（hydrolysis)是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。

 （1）酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H^＋或OH^-或广义酸碱的催化下发生水解反应。在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH反应，使反应进行完全。在酸碱催化下，酯类药物的水解常可用一级或伪一级反应处理。例如盐酸普鲁卡因，其水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用，导致药效下降。其降解反应可表示为：

 另有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品、阿司匹林等的水溶液，亦会发生类似的水解反应，往往使溶液的pH下降。因此，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。

 （2）酰胺药物的水解 酰胺及内酰胺类药物水解生成酸与胺。属于这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属于此类药物。

 青霉素和头泡菌素类药物的分子中存在着不稳定的β-内酰胺环，在H^＋或OH^＋影响下，很易裂环失效。例如，氨苄西林在中性和酸性溶液中的水解产物为a-氯苄青霉酰胺酸。氯苄西林在水溶液中最稳定的pH为5.8，当pH为6.6时，t_1/2为39天。本品只宜制成固体剂型（注射用无菌粉末）。注射用氮苄西林钠在临用前可用0.9%氯化钠注射液溶解后输液，但

10%葡萄糖注射液对本品有一定的影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不宜超过1小时。乳酸钠注射液对本品水解具有显著的催化作用，故二者不能配伍使用。

 头孢菌素类药物应用日益广泛，由于分子中同样含有β-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉钠在酸性或碱性条件下都易水解失效，水溶液pH为4~7时较稳定，在pH4.6的缓冲溶液中t_0.9约为90小时。本品在生理盐水和5%葡萄糖注射液中，室温放置5天仍然符合要求，pH略有上升，但仍在稳定pH范围内。庆大需素、维生素C注射液对本品稳定性无显著影响，故头孢唑啉钠可与这些药物配合使用。

 氯霉素比青霉素类抗生素稳定，但其水溶液仍很易分解，pH在7以下时，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。pH在2~7范围内对水解速度影响不大。pH在6时氯霉素最稳定，pH小于2或大于8时水解加速。氯霉素水溶液对光敏感，pH在5.4时暴露于日光下，变成黄色沉淀。氯霉素溶液可用100℃、30分钟灭菌，水解约3%~4%；而采用115℃热压灭菌30分钟，水解达15%，故后者不宜采用。

 巴比妥类在碱性溶液中容易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，邻近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，不易水解。

 （3）其他药物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中嘧啶环破裂，水解速度加速。本品pH在6.9时最稳定，水溶液经稳定性预测t_0.9约为11个月左右，常制成注射粉针剂使用。另外，维生素B、安定、碘苷等药物的降解，也主要是水解作用

 2.氧化 氧化也是药物变质的主要途径之一。药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化。药物的氧化过程与化学结构有关，如酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。

（1）酚类药物  这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠等。

（2）烯醇类  维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2，3-二酮古罗糖酸，再进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳。由于H^＋的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。

（3）其他类药物  芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等，这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳碳双键的药物，如维生素A或D的氧化是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。

 3.其他反应   主要包括以下几种反应。

（1）异构化  异构化分为光学异构（opticalisomerization)和几何异构（geometric isom-erization)二种。异构化使活性降低甚至没有活性，所以在制备和贮存中应注意防止此现象。光学异构化可分为外消旋化作用（racemization）和差向异构作用（epimerization)；几何异构化包括反式异构体与顺式异构体。如左旋肾上腺素在pH4条件下会发生外消旋化作用导致活性降为50%；毛果芸香碱在碱性pH发生差向异构化，失去活性；维生素A的活性形式是全反式（all-trans)，转化为2，6位顺式异构体，活性降低。

（2）聚合聚合是两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。氨苄西林的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，生成二聚体继而生成高聚物。高聚物可诱发氨苄西林过敏反应。

（3）脱羧对氨基水杨酸钠在光、热、水存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因就是普鲁卡因水解产物对氨基者甲酸发生脱羧反应而得的苯胺，进一步氧化生成了有色物质。