任务二 药物制剂稳定性影响因素及稳定化方法
影响药物制剂稳定性的因素很多，可归结为处方因素和外界因素两种。处方因素包含有pH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、基质或赋形剂等；外界因素则包括了温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。以上因素对制剂处方设计、剂型选择、生产工艺和储存条件等的确定非常重要。
一、处方因素对药物制剂稳定性的影响
1.pH值的影响 许多酯类、酰胺类药物常受H*或OH一催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化（specific acid -basecatalysis)或特殊酸碱催化，该类药物的水解速度主要由pH值决定。pH对速率常数k的影响可用式（2-8)表示：
k=k0+kH[H+]+kOH-[OH-] (2-8)
式中，k0为参与反应的水分子催化速率；kH+和kOH-分别为H+和OH-离子的催化速率常数在pH较低时，主要是酸催化；而在pH较高时，主要是碱催化。
可以得到反应速率常数与pH的关系的图形，即pH-速率曲线（图2-1)。该图最低点对应的横坐标，即为最稳定pH，以pHm表示。
药物的氧化反应也受溶液的H+或OH-催化，通常pH值较低时溶液较稳定，pH值增大有利于氧化反应进行。如维生素B1于120℃热压灭菌30分钟，在pH3.5时几乎无变化，在pH5.3时分解20%，在pH6.3时分解50%。
通过实践或查阅文献资料可得到药物的pHm，然后在此基础上进行pH值调节。调节pH值时应同时考虑稳定性、溶解度和药效三个方面的因素。pH值调节剂一般是盐酸和氢氧化钠，也常用与药物本身相同的酸或碱，如硫酸卡那霉素用硫酸、氨茶碱用乙二胺等。如需维持药物溶液的pH值，则可用磷酸、乙酸、枸橼酸及其盐类组成的缓冲系统来调节。一些药物的最稳定pH值见表2-1。
表2－1 一些药物的最稳定pH
| 药物名称 | 最稳定pH值 | 药物名称 | 最稳定pH值 |
| 盐酸丁卡因 | 3.8 | 苯氧乙基青霉素 | 6 |
| 盐酸可卡因 | 3.5~4.0 | 毛果芸香碱 | 5.12 |
| 溴本辛 | 3.38 | 甲氧苯青霉素 | 6.5~7.0 |
| 溴化丙胺太林 | 3.3 | 氯洁霉素 | 4.0 |
| 三磷酸腺苷 | 9.0 | 地西泮 | 5.0 |
| 羟苯甲酯 | 4.0 | 氢氯噻嗪 | 2.5 |
| 羟苯乙酯 | 4.0~5.0 | 维生素B1 | 2.0 |
| 羟苯丙酯 | 4.0~5.0 | 吗啡 | 4.0 |
| 阿司匹林 | 2.5 | 维生素C | 6.0~6.5 |
| 头孢噻吩钠 | 3.0~8.0 | 对乙酰氨基酚 | 5.0~7.0 |
2.广义酸碱催化的影响 按Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解，这种催化作用称为广义的酸碱催化（general acid-base catalysis)或一般酸碱催化。
许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。HPO2-4对青霉素G钾盐、苯氧乙基青霉素也有催化作用。
为观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度，但保持盐与酸的比例不变（pH恒定）的方法配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速率随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。
3.溶剂的影响 根据溶剂和药物的性质，溶剂可能由于溶剂化、解离、改变反应活化能等而对药物制剂的稳定性产生显著的影响。对于水解的药物，有时采用非水溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油等以提高其稳定性。根据式（2-9）可以说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。
lgk=lgk∞－k'zAzB/ε (2-9)
式中，k为速率常数；ε为介电常数；k∞为溶剂ε的趋向于∞时的速率常数；ZAZB，为催化离子或药物所带电荷数，对于给定的体系在恒定温度下K'是常数，因此1gk对1/ε作图得一直线。速率常数随介电常数增加的变化情况，取决于催化离子与药物离子电荷是否相同。
例如，苯巴比妥水溶液中药物受OH－催化水解，苯巴比妥阴离子与OH－带相同电荷，上述直线斜率为负值。则在处方中采用介电常数低的非水溶剂，如丙二醇（60%），可提高苯巴比妥注射液的稳定性。而当催化离子与药物离子带相反电荷，如专属碱对带正电荷的药物的催化，则采取介电常数低的溶剂，不能增加药物的稳定性。
4.离子强度的影响 制剂处方中往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调节pH值。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用式（2-10）说明。
lgk=lgk0+1.02ZAZB√μ (2-10)
式中，k为速率常数；μ为离子强度；k0为溶液无限稀（即μ=0)时的速率常数；ZAZB为催化离子或药物所带电荷数。
以lgk对作图（如图2-2）可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到μ=0可求得场。由式（2-10）可知，对于药物离子带负电荷，如是受OH－催化，则由于盐的加入会增大离子强度，从而使降解反应的速度加快；如是受H＋催化，则降解反应的速度随着离子强度的增大而减慢。对于中性分子的药物而言，降解速度与离子强度无关。
5.表面活性剂的影响 表面活性剂可增加某些易水解药物制剂的稳定性，这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束可成为“屏障”，具有保护作用。例如，苯佐卡因易受碱催化水解，但若在溶液中加入十二烷基硫酸钠，则其稳定性显著增加，这是由于苯佐卡因被增溶在胶束内部，且OH－进入胶束受到阻碍，减少了其对酯健的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意，表面活性剂有时反而使某些药物分解速度加快，如聚山梨酯-80使维生素D稳定性下降。故应通过实验来选用表面活性剂。
6.处方中基质或从型剂的影响 一些半固体制剂，如软膏剂、霜剂中药物的稳定性与制剂处方的基质有关。如聚乙二醇用作氢化可的松的基质可促进该药物的分解。聚乙二醇用作乙酰水杨酸栓剂基质也可使其分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钙，再辅以其他措施，产品质量则有所提高。一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬脂酸钙、硬脂酸镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的pH值，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。
二、外界因素对药物制剂稳定性的影响
外界因素中的温度对各种降解途径（如水解、氧化等）均有较大影响，而光线、空气（氧）、金属离子对易氧化药物影响较大，湿度和水分主要影响固体药物的稳定性，包装材料是各种产品都必须考虑的问题。
1.温度的影响 一般而言，温度升高，反应速度加快。根据Van't Hof规则所述，温度每升高10℃，反应速度约增加2~4倍。温度对于反应速度常数的影响，可通过Arthenius指数定律来定量描述。
k=Ae-E/RT (2-11)
式中，k是速度常数；A为频率因子；E为活化能；R为气体常数；T为绝对温度。
这是预测药物稳定性的主要理论依据。
由式（2-11）可知，反应速度与温度成正比，而与药物的活化能成反比。即温度越高，反应速度越快。活化能的大小，表示在降解过程中，药物降解所需热能的大小。活化能越大，药物受温度影响而发生降解的倾向越小。
药物制剂在制备过程中，采取加热的操作有很多。例如，加热溶解、灭菌、烘干等操作，因此应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。而对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。
2.光线的影响 有些药物分子易受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解，此种反应叫光化降解（photodegradation)，其降解速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。如硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素（维生素B2）、氢化可的松、泼尼松、叶酸、维生素A、维生素B、辅酶Q10、硝苯吡啶等。
在制剂生产和储存时，应考虑光线的影响。光是一种辐射能，辐射能量的单位是光子。光子的能量与波长成反比，光线波长越短，能量越大，故紫外线更易激发化学反应。药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。光敏感的药物制剂，在制备及贮存过程中应避光，合理设计处方工艺，如在处方中加入抗氧剂、在包衣材料中加入遮光剂、在包装上采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸等方式，以提高药物制剂的稳定性。
3.空气（氧）的影响
空气中的氧是引起药物制剂氧化降解的主要因素。空气中的氧进入制剂的主要途径如下。氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0℃为10.19ml/L，25℃为5.75ml/L，50℃为3.85ml/L，100℃水中几乎没有氧；在药物容器空间的空气中也存在着一定量的氧。只要有少量的氧存在，就可产生氧化反应。
对于易氧化的药物，除去氧气是防止氧化的根本措施。生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气。在水中通入CO2至饱和时，残氧量为0.05ml/L，通氮至饱和时约为0.36ml/L。若通气不够充分，对成品质量影响很大，同一批号注射液，色泽深浅不一，可能就与通入气体量不同有关。固体药物制剂则可采用真空包装。
为防止易氧化药物自动氧化，可在制剂中加入抗氧剂（antioxidants)。一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂（syner-giss），如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。
抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠常用于弱酸性药液，亚硫酸钠常用于偏碱性药液，硫代硫酸钠在偏酸性药液中可析出硫的细粒，故只能用于碱性药液中，如磺胺类注射液。
油溶性抗氧剂如叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁基羟基甲苯（BHT）等，用于油溶性维生素类（如维生素A、D)制剂有较好效果。另外维生素E、磷脂酰胆碱为油脂的天然抗氧剂。常用抗氧剂及浓度见表2-2。
表2-2常用抗氧剂及浓度
| 抗氧剂 | 常用浓度(%) | 抗氧剂 | 常用浓度(%) |
| 亚硫酸钠 | 0.1～0.2 | 蛋氨酸 | 0.05～0.1 |
| 亚硫酸氢钠 | 0.1～0.2 | 硫代乙酸 | 0.005 |
| 焦亚硫酸钠 | 0.1～0.2 | 硫代甘油 | 0.005 |
| 硫代硫酸钠 | 0.1 | 叔丁基对羟基茴香醚*(BHA) | 0.005～0.02 |
| 甲醛合亚硫酸氢钠 | 0.1 | 二丁基羟基甲苯*(BHT) | 0.005～0.02 |
| 硫脲 | 0.05～0.1 | 没食子酸丙酯*(PG) | 0.05～0.1 |
| 维生素C | 0.2 | 生育酚* | 0.05～0.5 |
| 半胱氨酸 | 0.00015～0.05 |
注：有*的为油溶性抗氧剂，其他的均为水溶性抗氧剂
4.金属离子的影响 制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。微量的铜、铁、钻、镍、锌、铅等离子都有促进氧化的作用，它们主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速率，对自动氧化反应产生显著的催化作用。如0.0002mol/L的铜能使维生素C的氧化速度增大1万倍。
为了避免金属离子对药物稳定性的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具，可以加入金属离子络合剂，如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二疏乙基甘氨酸等附加剂。
5.温度和水分的影响 空气中的湿度和物料中的含水量是影响固体药物制剂稳定性的重要因素。水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在液膜中进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水即能加速降解，例如乙酰水杨酸、青霉素G钠盐、氨苄西林钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等药物的降解。
药物是否容易吸湿，取决于其临界相对湿度（CRH）的大小。如氨苄西林的CRH只有47%，将其在相对湿度（RH）75%条件下放置24小时，可吸收水分约20%而致粉末溶解。因此应特别注意这些原料药物的水分含量，一般应控制在1%左右。
6.包装材料的影响 药物贮藏于室温环境中，主要受热、光、水汽及空气（氧）的影响。包装设计的目的就是排除这些因素的干扰，同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用。如忽略了这些因素，即使最稳定的处方也难以得到优质的产品。
包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。玻璃的理化性能稳定，不易与药物相互作用，气体不能透过，为目前应用最多的一类容器。有些玻璃会释放碱性物质或脱落不溶性玻璃碎片等，这类玻璃不可用于注射剂的容器。棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃瓶包装。但应注意棕色玻璃中的氧化铁容易脱落进入制剂溶液中，对氧化反应具有催化作用。
塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称，具有质轻、价廉、易成型的优点。为便于成形或防止老化等原因，常常在塑料中加入增塑剂、防老剂等附加剂。有些附加剂具有毒性，药用包装塑料应选用无毒塑料制品。塑料容器也存在三个问题：①透气性，容器内的气体可以与外界气体进行交换，易引起氧化、吸潮、变质等问题。例如，乳剂脱水氧化至破裂变质，还可使挥发油逸失等。②透湿性，如聚氯乙烯膜，当膜的厚度为0.03mm时，在40℃、RH90%下透湿速度为100g/(m2.d)。③吸附性，塑料中的物质可以迁移进入溶液，而溶液的物质（如防腐剂）也可被塑料吸附，如尼龙就能吸附多种抑菌剂。以上都会影响药物制剂的稳定性。
橡胶是制备瓶塞、垫圈、滴头等的主要材料。国家自2004年底前药用胶塞（包括输液、口服液等各剂型用胶塞）一律停止使用普通天然胶塞，而采用丁基橡胶胶塞。虽然其化学稳定性、气密性、生物安全性等有所提高，但和塑料一样具有吸附性，能吸附主药和抑菌剂，其成型时加入的附加剂，如填充剂、防老剂等能被药物溶液浸出而致污染，这对大输液尤其应该重视。通常可选用惰性柔软涂层覆盖在胶塞表面，隔离药品与胶塞直接接触。
金属在固体制剂和半固体制剂应用较多。如锡管、铝管可用作软膏剂、眼膏剂等剂型的包装，具有牢固、密封性好等优点，但易被氧化剂、酸性物质腐蚀。铝箱具有良好的防湿、遮光、隔气等保护功能，适合包装光、湿、热敏感药物制成的片剂、胶囊剂或分装颗粒剂，采用泡形或条形包装。铝箱密封性好，但价格较贵，目前常采用铝塑复合膜进行固体制剂包装，可取长补短，是较理想的包装材料。
在包装设计和产品试制过程中，应通过“装样试验”进行各种包材的选择。
三、提高药物制剂稳定性的方法
根据上述讨论到的影响药物稳定性的处方因素和外界因素，提高药物制剂稳定性就可从上述影响因素进行改进。
1.调节pH pH对水解反应影响较大，根据实验可求出该药物最稳定的pH。调节pH值常用盐酸和氢氧化钠；也有为了不增加药液中其他离子，而用药物本身所含相同的酸或碱来调节，如硫酸卡那霉素用硫酸来调节pH值；也有为了保持药液中pH值的相对恒定，采用各种缓冲液，如磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液等，但要注意缓冲溶液对药物的催化作用，应通过实验选择合适的缓冲溶液浓度，以减少催化作用。固体制剂和半固体制剂中的药物如对pH敏感，在选择赋形剂或基质时应注意。
2.控制温度 药物制剂在制备过程中涉及温度的操作，应制定合理的工艺条件。如对热不稳定性药物制成注射剂时，可考虑生产过程中的洁净度控制，在灭菌时采用高温短时灭菌，灭菌后迅速冷却。除制剂的生产温度外，还应注意其贮存温度。
3.改变溶剂 用介电常数较低的溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油等部分或全部代替水作为溶剂，可使药物的水解速度降低。对于个别药物也有例外，因此对具体药物应通过实验才能得出准确的结论。
4.控制水分及湿度 固体制剂应控制水分含量，生产时控制空气相对湿度，还可通过改进工艺，减少与水分的接触时间。采用干法制粒、流化喷雾制粒代替湿法制粒，可提高易水解药物片剂的稳定性。
5.遮光 对于光敏感的药物制剂，可在生产、贮存时尽量避光，包装材料可选用遮光性好、密封性好的材料包装，如棕色玻璃瓶包装或在包装容器内衬垫黑纸等。
6.除氧 蒸馏水煮沸5分钟，可完全除去溶解的氧，但冷却后空气中氧仍可溶入。应立即使用或贮存于密闭容器中。也可在溶液中和容器空间通入惰性气体，如二氧化碳或氮气以置换其中的氧。对于固体制剂，也可采用充氮或真空包装。
7.加入抗氯剂或金属离子络合剂 抗氧剂遇氧后首先被氧化，从而保护药物，选择时应考虑药物溶液的pH及与药物间相互作用等。例如，亚硫酸氢钠可与肾上腺素在水溶液中形成无生理活性的磺酸盐化合物，亚硫酸钠可使盐酸硫铵分解失效，亚硫酸氢盐可使氯霉素失去活性。氨基酸类抗氧剂无毒性，作为注射剂的抗氧剂尤为合适。
为阻断金属离子对氧化反应的催化作用，可加入金属离子络合剂，其与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。常用的依地酸二钠（EDTA-2Na)一般用量为0.005%~0.05%
8.稳定化的其他方法 提高药物的稳定性还可以采用以下方法。
（1）制成稳定的衍生物①制成难溶性盐或酯。一般而言，溶液中溶解的那部分药物才发生水解反应。将容易水解的药物制成难溶性的酷类衍生物，其稳定性将显著增加。例如，青霉素G钾盐在水中溶解而被破坏，而普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1：250）就比较稳定，其混悬液避光并于20℃下贮藏，可保持效价至少18个月。三乙酰竹桃霉素、红霉素硬脂酸酯等难溶性药物，不仅化学稳定性优于母体药物，而且无味、耐胃酸；口服后比母体药物更好。Q②改变药物的分子结构。在脂类药物和酰类药物的α-C原子上引入其他基团、侧链、增加R-碳链长度，增加空间效应和极性效应，可以有效地降低这些药物水解速度。
（2）改进剂型或生产工艺 ①形成络合物。加入一种化合物，使其与药物形成水中可溶并且对药物有保护作用的络合物。其对药物有保护作用可能源于有空间障碍和极性效应。②加入表面活性剂。在脂或酰类药物的溶液中加入适当表面活性剂，有时可以增加某些药物的稳定性。例如，苯佐卡因含5%月桂醇硫酸钠（阴离子型表面活性剂）的溶液，可使苯佐卡因的半衰期延长，这可能是月桂醇硫酸钠与苯佐卡因形成胶团，苯佐卡因藏在胶团内部，减少了0H－对苯佐卡因分子中酯键的攻击。③制成固体制剂。凡在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂等。供注射的则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。④将药物制成微囊或包合物。某些药物制成微囊可增加药物的稳定性。如维生素A制成微囊稳定性有很大提高，也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化，有些药物还可制成环糊精包合物。⑤改变生产工艺。一些对湿热不稳定的药物，采用湿法压片的片剂可改变生产工艺，采用粉末直接压片或包衣工艺，直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、异两味、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。个别对光、热、水很敏感的药物，如酒石麦角胺采用联合式压制包衣机制成包衣片，收到良好效果。
（3）加入干燥剂及改进包装 易水解的药物可与某些吸水性较强的物质混合压片，这些物质起到干燥剂的作用，吸收药物所吸附的水分，从而提高药物稳定性。如用3%的二氧化硅作干燥剂可提高阿司匹林的稳定性。包装上可选用密封性好的包装材料，塞纸或棉花、加入干燥剂等。
