任务二 药物的吸收
吸收（absopion）是指药物从给药部位进入体液循环的过程。除了血管内给药无吸收过程外，非血管内给药（如胃肠道给药，肌内注射，腹腔注射，透皮给药和其他黏膜给药等）都存在着吸收过程。药物只有吸收入体循环，在血中达到一定的血药浓度，才会出到生理效应，且作用强弱和持续时间都与血药浓度直接相关。所以，吸收是发挥体内药效重要前提。
一、药物胃肠道吸收
药物的胃肠道吸收可以在胃、小肠、大肠、直肠等部位进行，但以小肠吸收最为重要，小肠的特殊生理结构更适于药物的吸收。
（一）药物的吸收方式
1.被动扩散（passivediffusion)或被动转运 是指药物由高浓度一侧通过生物膜扩散
到低浓度一侧的转运过程。大多数药物分子能以被动扩散为主要方式透过生物膜，转运到血中完成吸收过程（图3-1），被动扩散的速率是符合Fick's第一定律。被动扩散的特点是顺浓度梯度转运，即从高浓度区域向低浓度区域转动，不需要载体的帮助，膜对通过的物质无特殊选择性，不受共存的类似物的影响，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性，扩散过程与细胞代谢无关，故不消耗能量，不受细胞代谢抑制剂的影响，也不会因温度影响代谢水平而发生改变。
被动扩散转运的两条途径：①溶解扩散、由于生物膜为磷脂双分子层，非解离型的脂溶性药物可以溶于液态磷脂膜中因此可空易穿过生物膜，对于弱酸或弱碱性药物，这个过程与pH值存在依赖性，但是用溶性太大时，由于受不流动水层的影响，转运亦可减少。②膜孔转运，生物膜上有许多含水的微孔，孔径约为0.4~1mm，孔壁带有负电荷，水溶性的小分子物质（最好不带负电荷）及水可由此微孔扩散通过。
2.主动转运（activetransport）亦称恭体媒介转运 是指借助载体的帮助，药物分子由低浓度区域向高浓度区域逆向转运的过程。这种吸收方式需要消耗能量。一些生命必需的物质如氨基酸、单糖、Na+、K+、I-、水溶性维生素及有机酸、碱等弱电解质的离子型均可以通过主动转运方式跨过生物膜而被吸收。
对于主动转运吸收，当药物浓度低时符合一级速度过程，当药物浓度很高时则为零级过程。产生这种现象的主要原因是主动转运过程中需要载体参加，载体的量是相对固定的，当药物浓度低时，载体的量相对为大量，故转运速度随药物浓度增加而增大。但当吸收部位药物浓度增加到某一临界值时，载体的量相对为少量，转运系统变为饱和，故药物浓度无论怎么增加，吸收速度也不增加而保持恒速，即达到了主动转运吸收的最大速度（图3-2），主动转运吸收的速度可用米氏（Michaelis-Menten）动力学方程来描述。
主动转运的特点：逆浓度梯度转运；与细胞内代谢有关，故需消耗能量，可被代谢抑制阻断，温度下降使代谢受抑可使转运减慢；需载体参与，对转运物质有结构特异性需求，结构类似物可产生竞争抑制，有饱和现象；也有部位专属性，即某些药物只在肠道某一部位吸收，如维生素B2。
3.促进扩散（facilitateddiffusion) 有些药物的转运需要载体，但不能逆浓度梯度进行，而是由高浓度向低浓度区扩散，称为促进扩散。因其转运需要载体参与，所以具有载体转运的特性，对于有转运的药物有专属性要求，可被结构类似物竞争性抑制，也有饱和现象，转运速度亦可用米氏动力学方程来描述。但促进扩散不依赖于细胞代谢产生的能量，而且是顺浓度梯度转运，通常载体转运的速度大大超过被动扩散。现已知在小肠上皮细胞侧底膜，以及红细胞、骨骼肌、脂肪细胞和血脑屏障的面向血液一侧的红细胞膜中，单糖类和氨基酸的转运为促进扩散，D-葡萄糖、D-木糖和某些季铵类的转运亦属此类。
4.胞饮作用（pinocytcosis）由于细胞膜具有一定的流动性，因此细胞可以主动变形而将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外，这个过程称膜动转运，其中向内摄取为入胞作用，向外释放为出胞作用，二者统称胞饮作用。摄取固体颗粒时称为吞噬，某些高分子物质如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素和重金属等可按胞饮方式吸收。胞饮作用对蛋白质和多肽的吸收非常重要，并且有一定的部位特异性（如蛋白质在小肠下段的吸收最为明显），但对一般药物的吸收不是十分重要。
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胃肠道上皮细胞膜的结构
口服药物通过胃肠道上皮细胞膜进入体循环，因此上皮细胞膜的结构和性质决定了药物吸收的难易。上皮细胞膜主要由磷脂、蛋白质、脂蛋白及少量多糖等组成。生物膜的结构式是Deniels于1935年提出的，认为生物膜是含蛋白质的类脂双分子层构成的，即类脂是由甘油基团连接具有磷酸结构的亲水部分与脂肪酸结构的疏水部分所组成的磷脂，其中包括脑磷脂、卵磷脂、神经磷脂等。两个类脂部分的疏水性尾部相接，中间形成膜的疏水区，两个亲水性头部形成膜的内外两面，这种排列形式称为类脂双分子层。1972年N.Singer提出了生物膜的流动链嵌模式，它表明流动的液体类脂双分子层是膜的基本骨架，镶嵌着具有各种生理功能（如酶、泵或受体等）的漂浮着的蛋白质，蛋白质分子可以沿着膜内外的方向运动或转动。
（二）影响药物胃肠道吸收的因素
1.胃肠道pH影响 胃肠道不同部位有着不同的pH，不同pH决定弱酸性和弱破性药物的解离状态，而消化道上皮细胞是一种类脂膜，故分子型药物易于吸收。如空腹时胃液的pH通常为0.9～1.5，餐后可略增高，呈现酸性，有利于弱酸性药物的吸收弱碱性药物吸收较少。消化道pH的变化能影响被动扩散药物的吸收，但对主动转运过程影响较小。
2.胃排空速率的影响 胃内容物经幽门向小肠排出称胃排空，单位时间胃内容物的出量称胃空速率。多数药物以小肠吸收为主，胃空速率可反映药物到达小肠的速度，因此对药物的起效快慢、药效强弱和持续时间均有明显影响。胃空速率增加，药物到达小肠部位越快，药物吸收速度越快。胃空速率慢，药物在胃中停留时间延长，主要在胃中吸收的弱碱性药物吸收量增加。
影响胃空速率因素主要有食物的组成与理化性质、胃内容物的黏度与渗透压、药物因素（有些药物能降低排空速率）、身体所处的姿势等。
3.食物的影响 食物的存在使胃内容物黏度增大，减慢了药物向胃肠壁扩散速度，从而影响药物的吸收；同时食物的存在能减慢胃空速率，推迟药物在小肠的吸收；食物可消耗胃肠道内的水分，导致胃肠液减少，进而影响固体制剂的崩解和药物溶出，影响药物吸收速度。当食物中含有较多的脂肪时，能促进胆汁的分泌，胆汁中的胆酸盐属表面活性剂，可增加难溶性药物的吸收。同时食物存在可减少一些刺激性药物对胃的刺激作用。
4.血液循环的影响 消化道周围的血液与药物的吸收有复杂的关系。当血流速率下降时，吸收部位转运药物的能力下降，降低细胞膜两侧浓度梯度，使药物吸收减慢。当
药物的膜透过速率比血流速率低时，吸收为膜限速过程。相反，当血流速率比膜透过速率低时，吸收为血流限速过程。血流速率对难吸收药物影响较小，对易吸收药物影响较大。
5.胃肠分泌物的影响 在胃肠道的表面存在着大量黏蛋白，这些物质可增加药物吸附和保护胃黏膜表面不受胃酸或蛋白水解酶的破坏。有些药物可与这些黏蛋白结合，会导致此类药物吸收不完全（如链霉素）或不能吸收（如庆大霉素）。在黏蛋白外面，还有不流动水层，它对脂溶性强的药物是一个重要的通透屏障。人体分泌的胆汁中含有的胆酸盐（增溶剂)可促进难溶性药物的吸收，但与有些药物会生成不溶物而影响吸收。
6.药物理化性质的影响 主要表现在以下几方面内容。
（1）药物脂溶性和解离度的影响 胃肠道上皮细胞膜的结构为类脂双分子层，这种生物膜只允许脂溶性非离子型药物透过而被吸收。药物脂溶性大小可用油水分配系数（Ko/w）表示，即药物在有机溶剂（如三氯甲烷、正辛醇和苯等）和水中达到溶解平衡时的浓度之比。一般油水分配系数大的药物吸收较好，但药物的油水分配系数过大，有时吸收反而不好，因为这些药物渗入磷脂层后可与磷脂层强烈结合，可能不易向体循环转运。临床上多数治疗药物为有机弱酸或弱碱，其离子型难以透过生物膜。故药物的胃肠道吸收好坏不仅取决于药物在胃肠液中的总浓度，而且与非离子型部分的浓度大小有关，而非离子型部分的浓度多少与药物的pKa和吸收部位的pH有关。
（2）溶出速度的影响 片剂、胶囊剂等固体剂型口服后，药物在体内吸收过程是先崩解，其次是药物溶解于胃肠液中，最后溶解的药物透过生物膜被吸收。因此，任何影响制剂崩解和药物溶解的因素均能影响药物的吸收。一般来说，易溶性药物溶解速度快，对吸收影响较少，难溶性药物或溶解缓慢的药物，溶解速度可限制药物的吸收。影响药物溶出速度的因素主要包括药物的粒径大小、药物的溶解度、晶形等，增加难溶性药物溶出速度可采取减小粒径，制成可溶性盐以增加酸性或碱性药物的溶解度，也可选择多晶型药物中的亚稳定型、无定形或选择无水物等来增加药物的溶解度或降低介质的黏度或升高温度，利于药物的溶出
（3）粒度 难溶或溶解缓慢药物的粒径是影响吸收的重要因素。粉粒愈细，表面积愈大，溶解速度愈快。为了减小粒径增加药物表面积，可采用微粉化、固体分散等方法改善。
（4）多晶型 化学结构相同的药物，因结晶条件不同而得到晶格排列不同的晶型，这种现象称为多品型现象。晶型不同化学性质虽相间，但物理性质如密度、硬度、熔点、溶解度、溶出速率等可能不同，包括生物活性和稳定性也有所不同。多晶型中的稳定型，其熔点高，溶解度小，化学稳定性好；而亚稳定型、非晶型（无定形）的熔点较低，溶解度大，溶出速率也较快。因此亚稳定型、非品型（无定形）的生物利用度高，而稳定型药物的生物利用度较低，甚至无效。晶型在一定条件下可以互相转化，能引起晶型转变的外界条件有干热、熔融、粉碎、不同结晶条件以及混悬在水中等，如果掌握了转型条件，就能将某些原无效的晶型转为有效晶型。
7.药物稳定性的影响 很多药物在胃肠道中不稳定，一方面由于胃肠道pH值的影响，可促进某些药物的分解。另一方面是由于药物不能耐受胃肠道中的各种酶，出现酶解作用使药物失活。实际中可利用包农技术、与酶抑制剂合用或制成药物衍生物或前体药物来防止某些胃中不稳定药物的降解和失效。
8.剂型因素的影响 剂型与药物吸收的关系可以分为药物从剂型中释放及药物通过生物膜吸收两个过程，因此剂型因素的差异可使制剂具有不同的释放特性，从而可能影响药物在体内的吸收和药效，体现在药物的起效时间、作用强度和持续时间等方面。常见口服剂型的吸收顺序是：溶液剂>混悬剂>散剂>胶囊剂>片剂>包衣片剂。
（1）液体制剂 溶液剂、混悬剂和乳剂等液体制剂属速效制剂，而水溶液或乳剂要比混悬剂吸收更快。药物以水溶液剂口服在胃肠道中吸收最快，这是因为药物以分子或离子状态分散
（2）固体制剂 固体制剂包括片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、栓剂等。片剂处方中加入的附加剂较多、工艺复杂，影响吸收的因素也较多。
胶囊剂只要囊壳在胃内破裂，药物可迅速地分散，以较大的面积暴露于胃液中。影响胶囊剂吸收的因素常有以下几点。药物粉碎的粒子大小，稀释剂的性质、空胶囊的质量及贮藏条件等。
片剂是使用最广泛、生物利用度影响因素最多的一种制剂。片剂中含有大量辅料，并经制粒、压片或包衣等制成片状制剂，其表面积大大减小，减慢了药物从片剂中释放到胃肠中的速度，从而影响药物的吸收。
包衣片剂比一般片剂更复杂，因药物溶解吸收之前首先是包衣层溶解，而后才能崩解使药物溶出。衣层的溶出速率与包衣材料的性质与厚度有关，尤其是肠溶衣片涉及因素更复杂，它的吸收与胃肠内pH及其在胃肠内滞留时间等有关。
（3）制备工艺对药物吸收的影响制剂在制备过程中的许多操作都可能影响到最终药物吸收，如混合、制粒、压片、包衣等操作，中药制剂中甚至干燥方法对药物吸收也有影响。例如，片剂在湿法制粒过程中，湿混时间、湿粒干燥时间的长短，均对吸收有影响；压片时所加压力的大小，也会影响药物的溶出速率。另外在制粒操作中，黏合剂、崩解剂的品种、用量、颗粒的大小和松紧以及制粒方法等对药物的吸收均有较大影响。
（4）辅料对药物吸收的影响在制剂过程中，为增加药物的均匀性、有效性和稳定性，通常都需要加入各种辅料（如黏合剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、表面活性剂等），而无生理活性的辅料几乎不存在，故许多辅料对固体制剂的吸收可能会有一定影响。辅料可能会影响药物剂型的理化性状，从而影响到药物在体内的释放、溶解、扩散、渗透以及吸收等过程；在某些情况下辅料与药物之间可能产生物理、化学或生物学方面的作用。
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胃肠道的结构与药物吸收
胃内壁是由黏膜组成，黏膜上缺少绒毛。虽然胃的表面积较小，但一些弱酸性药物可在胃中吸收，特别是以溶液剂给药时由于与胃壁接触面积大，有利于药物通过胃黏膜上皮细胞，药物在胃中的吸收机制主要是被动扩散。一般情况下，弱碱性药物在胃中几乎不被吸收。
小肠黏膜表面有环状皱壁，黏膜上有大量的绒毛和微绒毛，故有效吸收面积极大，其中绒毛和微绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减少。小肠中药物的吸收以被动扩散为主。小肠中（特别是十二指肠）存在着许多特异性载体，所以是某些药物主动转运的特异吸收部位。故大多数药物都应在小肠中释放，以获得良好的吸收。
大肠黏膜有皱壁但无线毛和微绒毛，有效吸收面积比小肠小得多，因此不是药物吸收的主要部位，大部分运至结肠的药物可能是缓释制剂、肠溶制剂或溶解度很小在小肠中吸收不完全的残留药物。但直肠下端接近肛门，血管相当丰富，是直肠给药（如栓剂、保留灌肠剂等）的良好吸收部位。大肠中药物的吸收以被动扩散为主，兼有胞饮和吞噬作用。
二、药物胃肠道外的吸收
1.注射部位吸收 除了血管内给药没有吸收过程外，其他途径如皮下注射、肌内注射、腹腔注射等都有吸收过程。注射部位周围一般有丰富的血液和淋巴循环。药物分子从注射点腹腔注射等都有吸收过程。注射或以一易收径，平均不到一秒，影响吸收的因素比口服难到达一个毛细血管只需通过几个微米的路径，平均不到一秒，影响吸收因素比口服要少，故一般注法时给药吸收快，生物利用度也比较高。
2.口腔吸收 药物在口腔的吸收一般为被动扩散，并遵循pH分配假说，即脂溶性药物或者口腔pH条件下不解离的药物更易吸收。口腔吸收的药物可经颈内静脉到达血液循环，因此无首过效应，也不受胃肠道pH和酶系统的破坏。这使口腔给药有利于首过作用大、胃肠中不稳定的某些药物，如硝酸甘油、甲睾酮、异丙肾上腺素的口腔吸收效果优于口服给药。
3.肺部吸收 药物肺部的吸收在肺泡中进行，肺泡总面积达100~200m2，与小肠的有效吸收表面很接近。肺泡壁由单层上皮细胞组成，并与毛细血管紧密相连。从吸收表面到毛细血管壁的厚度只有0.5~l，毛细血管血流十分丰富。肺的解剖结构决定了药物能够在肺部十分迅速地吸收，肺部吸收的药物可直接进入全身循环，不受肝脏首过效应的影响。
4.直肠吸收 直肠给药后的吸收途径主要有两条。一条是通过直肠上静脉进入肝脏，进行首过代谢后再由屏能进人大循环。另一条是通过直肠中、下静脉和肛门静脉，绕过肝脏，经下腔大静脉直接进入大循环，避免肝脏的首过作用，因此首过作用大的药物则往往可以增加生物利用度。为此直肠给药，特别是全身作用的栓剂应塞入距肛门50px处为宜，这样可有50%~75%的药物不经过肝脏。直肠淋巴系统对药物的吸收亦有一定的作用。直肠中药物吸收一般是被动吸收，并遵循pH分配学说。另外，直肠吸收与小肠相比，直肠内蛋白质分解酶的活性较低，因此可以考虑将直肠作为那些易受酶影响而失活的药物（如酶类药物，肽类药物等）的给药部位。
5.鼻黏膜吸收 人体鼻腔上皮细胞下毛细血管和淋巴管十分发达，药物吸收后直接进入大循环，也无肝脏的首过作用。鼻腔黏膜为类脂质，药物在鼻黏膜的吸收主要为被动扩散。因此脂溶性药物易于吸收，水溶性药物吸收差些。由于鼻黏膜的屏障功能较低而血管十分丰富，对于一些解离型的药物也能有吸收。鼻黏膜带负电荷，故带正电荷的药物易于透过。pH值影响药物的解离，未解离型吸收较好，完全解离的则吸收差。但值得注意的是许多药物或附加剂对鼻腔纤毛的运动有不良影响，引起鼻腔刺激性，因此要求研制对鼻黏膜和纤毛无毒性、安全、有效的制剂。
6.阴道黏膜吸收 阴道黏膜的表面有许多微小隆起，有利于药物的吸收。吸收机制也分为被动扩散的脂质通道和含水的微孔通道两种。从阴道黏膜吸收的药物直接进入大循环，不受肝脏首过效应的影响。亲水性的多肽物质在阴道也有良好的吸收，所以阴道黏膜有可能成为某些难吸收的大分子药物的有效吸收部位。
另外，眼部、皮肤等部位的吸收分别参加项目七、项目十五等相关内容。
