任务三药物的分布、代谢和排泄

一、分布

   分布（distribution)是指药物进入体循环后分布于体内各脏器和组织的过程。由于不同器官组织的血液灌注差异，药物与组织结合力不同，各部位pH值和细胞膜通透性差异等影响，药物分布一般是不均匀的，且处于动态平衡状态。药物在体内各器官组织分布后的血药浓度与药理作用的速度、强度、持续时间、组织蓄积性和不良反应等密切相关，对于评价药物制剂在体内的有效性和安全性具有十分重要的意义。

（一）表观分布容积

表观分布容积（apparent volume ofdistribution)是指在吸收达到平衡或稳态时，通过体内药量与血药浓度的比值，来推算体内药量在理论上应占有的体液总容积。其单位为L或L/kg。通常用式（3-1)表示：

                    V=D/C

式中，D为体内药量；C为相应的血药浓度。

表观分布容积V是药物的一个特征常数，它是描述药物在体内分布状况的重要参数。表观分布容积不具备解剖学和生理学意义，但与药物的蛋白结合及药物在组织中的分布密切相关，可以用来推算出机体内药物的总量及达到某一有效血药浓度所需要的药物剂量，评价体内药物分布的程度。

  人的体液由细胞内液、细胞外液（包括细胞间液和血浆）两部分组成，绝大多数药物与血浆蛋白，或与血管外组织，或与两者均有一定程度的结合。V值小表明药物在体内分布范围有限，组织摄取不多。V值大则提示药物在体内分布广，或存在组织结合，或兼而有之。当药物主要与血红蛋白结合时，其表观分布容积小于真实分布容积；而当药物主要与血管外的组织结合时，其表观分布容积大于真实分布容积。

（二）影响分布的因素

1.血液循环及血管通透性  血液循环对分布的影响主要取决于各器官组织的血流速率，通常血流量大，血流速率快的器官和组织，药物的转运速度和转运量相应较大。反之，血流量小，血流速率慢的器官和组织，药物的转运速度和转运量相应较小。人体各脏器组织的血流量情况不一，血液循环快的脏器为肝脏、脑和肾脏等；血液循环中等程度的脏器为肌肉、皮肤等；血液循环慢的脏器为脂肪组织、结缔组织等。

  毛细血管的通透性是影响药物向组织分布的另一重要因素。毛细血管的通透性主要取决于管壁的类脂质屏障和管壁上的微孔。大多数药物通过被动扩散透过毛细血管壁，小分子水溶性药物可通过微孔转运。

2.药物与血浆蛋白结合 药物进入循环后，首先与血浆蛋白结合成为结合型药物，未被结合的药物则称为游离型药物。一般以血浆蛋白结合率来表示药物与血浆蛋白结合的程度，即血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。药物与血浆蛋白的结合是可逆的，结合型药物暂时失去药理活性。由于结合型药物分子体积增大而不易通过血管壁，因此暂时“储存”于血液中，可见结合型药物起着类似药库的作用。药物进入相应组织后也与组织蛋白发生结合，也起到药库作用。此库对于药物作用及其维持时间长短有重要意义，一般蛋白结合率高的药物体内消除慢，作用维持时间长。体内只有游离型药物才能透过生物膜，进入到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢与排泄。

  药物与血浆蛋白的结合率受到许多因素的影响。血浆中蛋白有一定的量，与药物的结合有限，因此药物与血浆蛋白结合具有饱和性，当药物浓度大于血浆蛋白结合能力时会导致血浆中游离型药物急剧增加，引起毒性反应，（服用药品时，严格按照说明书要求的剂量服用）。在某些病理情况下，血浆蛋白过少（如肝硬化、慢性肾炎）或变质（如尿毒症）时，药物与血浆蛋白结合减少，也易发生毒性反应。有些药物在老年人中呈现较强的药理效应，与老人的血浆蛋白减少有关。某些药物可在血浆蛋白结合部位上可发生竞争排挤现象，若两种药物竞争与同一蛋白结合时而发生置换现象，使游离型药物浓度增加，可能导致中毒，如保泰松可将结合型的双香豆素游离出来，使血浆中游离型药物浓度急剧增加，导致出血倾向。药物也可能与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合，如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合，可引起新生儿核黄疸症。此外，注射白蛋白可与药物结合而影响疗效。

3.体液pH值 在生理条件下，细胞内液的pH约为7.0，细胞外液的pH约为7.4，弱碱性药物在细胞外液解离较少碱性药物在细胞外液解离较少，容易进入细胞内，故细胞内浓度略高，而弱酸性药物则相反。根据这一原理，如用碳酸氢钠碱化血液和尿液，可促进弱酸性药物巴比妥类由脑细胞向血浆中转移和从尿排泄，这是重要的救治措施之一。

4.特殊的生理屏障 如血脑屏障和胎盘屏障等，这些生理屏障会影响到药物的转运。（1）血脑屏障  脑虽是血流量较大的器官，但药物在脑组织中的浓度一般较低，这是由于血脑屏障的存在。血脑屏障是血液-脑细胞、血液-脑脊液及脑脊液-脑细胞三种隔膜的总称，能阻碍药物穿透的主要是前二者。由于这些隔膜的细胞间比较致密，比一般的隔膜多一层胶质细胞，因此外源性的药物不易通过而形成一道保护大脑的生理屏障。只有分子量较小、脂溶性较高的药物才有可能通过血脑屏障而进入脑组织。新生儿的血脑屏障尚未发育完全，其中枢神经易受药物的影响。许多全身作用的药物包括抗癌药和某些抗生素（如氨基糖苷类），由于脂溶性差而不能透过血脑屏障。但在脑膜炎症时，局部血脑屏障通透性增加，磺胺嘧啶、青霉素等与血浆蛋白结合率低的药物可进入脑脊液，治疗化脓性脑脊髓膜炎。

  有些药物、病理因素会影响药物通透性。甘露醇、阿拉伯糖、尿素和蔗糖高渗溶液可显著开放血脑屏障，促进药物进入脑内；中风、惊厥、脑水肿等疾病会引起血脑屏障开放；某些中枢神经药物或毒物会影响血脑屏障功能，如安非他明慢中毒、化学致惊剂、铝和铝离子等都可引起血脑屏障通透增加。

（2）胎盘屏障  指由胎盘将母体血液与胎儿血液隔开的一种膜性结构。在妊娠前3个月，胎盘还没有完全形成，故无屏障可言。即使在妊娠中后期，其通透性与一般生物膜无明显的差别，药物非常容易进入胎儿体内。应该注意某些药物可能引起胎儿中毒或对胎儿的发育造成不良影响，甚至致畸。因此在妊娠期间禁用可通过此屏障对胎儿产生不良影响的药物。

二、代谢

  代谢（metabolism)又称生物转化，是一种化学物质在机体内转变成另一种化学物质的过程。多数药物经过代谢后失去活性，并转化为极高的水溶性代谢物而利于排出体外。但也有些药物经代谢转变成药理活性物质，如前体药物的设计就是根据此原理。药物的代谢产物通常极性增大、水溶性增强、更加有利于肾脏排泄和胆汁排泄。例如，非那西汀转化为对乙酰氨基酚等。

  一般药物进入血液后，由门静脉进入肝脏，经肝内药物代谢酶作用，使血药浓度降低，药理作用减弱，这种现象称为首过效应（又称首过作用）。药物代谢主要场所是在肝脏内，肝脏是药物的主要清除器官，多数药物在肝脏要经过不同程度的结构变化，包括氧化、还原、分解、结合等方式，有些药物可以同时通过几种反应类型进行代谢。

  近年来研究发现许多药物在小肠吸收后通过肠壁时被代谢，从而导致药物的生物利用度降低，这种肠道的首过效应已引起相当重视。肠壁代谢是造成许多药物口服生物利用度偏低的重要原因之一。

  影响药物代谢的因素很多，主要包括种族差异、性别差异、年龄差异、个体差异、疾病状态、食物、给药途径、给药剂量、合并用药等。

三、排泄

  排泄（elinination)是指药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。药物的排泄与药效、药效维持时间及毒副作用等密切相关。当药物的排泄速度增大时，血中药物量减少，药效降低以致不能产生药效。由于药物相互作用或疾病等因素影响，排泄速度降低时，血中药物量增大，此时如不调整剂量，往往会产生副作用，甚至出现中毒现象。

1、经肾脏排泄 肾脏是药物排泄的主要器官，药物及代谢产物主要经肾脏排泄。肾脏排泄药物与下列三种方式有关。

 (1)肾小球滤过（glonenlar filration) 肾小球毛细血管的基底膜通透性较强，除了血细胞、大分子物质以及与血浆蛋自结合的药物外，绝大多数非结合型的药物及其代谢产物均可经肾小球滤过，进入肾小管管腔内。

 （2）肾小管被动重吸收（pasive ubile reabsopion)进入肾小管管腔内的药物中，脂溶性高、非解离型的药物及其代谢产物又可经肾小管上皮细胞以脂溶扩散的方式被动重吸收进人血液。此时，若改变尿液p出，则可因影响药物的解离度，从而改变药物的重吸收程度。如苯巴比要、水杨酸等弱酸性药物中毒时，碱化尿液可使药物的重吸收减少，而增加排泄以解毒。

（3）肾小管主动分泌（activetuhbule secretion)  只有极少数的药物可经肾小管主动分泌排泄。在肾小管上皮细胞内有两类主动分泌的转运系统，即有机酸转运系统和有机碱转运系统，分别转运弱酸性药物和弱碱性药物。当分泌机制相同的两类药物经同一载体转运时，还可发生竞争性抑制，如丙碳舒可抑制青需素的主动分泌，依他尼酸可抑制尿酸的主动分泌等，在临床治疗中，可产生有益或有害的影响。

2.经胆汁排泄 药物在肝内代谢后，可生成极性大、水溶性高的代谢物（如葡萄糖醛酸结合），从胆道随胆汁排至十二指肠，然后随粪便排出体外。如红霉素、利福平等可大量从胆道排出，并在胆汁中浓缩，在胆道内形成较高的药物浓度，从而有利于肝胆系统感染的治疗。

  肝肠循环（hepato-enternl circulation）是指某些药物经肝脏转化为极性较大的代谢产物，并自胆汁排出后，又在小肠中被相应的水解酶转化成原型药物，再被小肠重新吸收进入体循环的过程。一些肝肠循环明显的药物(如洋地黄毒苷、地高辛、地西洋），其血浆t½将会明显延长；反之，切断肝肠循环可加速药物的排泄。

3.其他排泄途径 许多药物还可随唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄到体外，有些挥发性的药物还可以通过呼吸系统排出体外。乳汁的pH略低于血浆，所以弱碱性药物（如吗啡、阿托品等）可以较多的自乳汁排泄，使哺乳婴儿因此受累。胃液中酸度较高，所以某些生物碱（如吗啡等）即便是注射给药，也可向胃液扩散，所以洗胃是该类药物中毒的之间措施及诊断依据之一。由于药物可自唾液排泄，而唾液又易于采集，所以现在临床上还可以唾液代替血液标本进行血药浓度的监测。