任务五 生物利用度的介绍
一、生物利用度的定义
生物利用度( bioavailability) 是指制剂中的药物被吸收进入血液的速度与程度,是客观评价制剂内在质量的一项重要的指标。
1.生物利用的程度 生物利用的程度(EBA)即吸收程度, 是指与标准参比制剂相比,试验制剂中被吸收药物总量的相对比值。可用式(3-6)表示。
EBA=实验试剂被机体吸收的药物总量/标准制剂被机体吸收的药物总量×100%
吸收程度的测定可通过试验制剂和参比制剂血药浓度-时间曲线下总面积(AUC),或尿中排泄药物总量来确定。
根据选择的标准参比制剂的不同, 得到的生物利用度的结果也不同。如果用静脉注射剂为参比制剂, 药物100%进入体循环,所求得的是绝对生物利用度( absolute bioavailability)。如因毒性或药物性质等原因,当药物无静脉注射剂型或不宜制成静脉注射剂时,可用吸收较好的剂型或制剂为参比制剂, 通常用药物的水溶液或溶液剂或同类型产品公认为优质厂家的制剂,所求得的是相对生物利用度( relative bioavailability)
2.生物利用的速度 生物利用的速度(RBA)是指与标准参比制剂相比,试验制剂
物被吸收速度的相对比值。可用式(3-7)表示。
EBA= 试验试剂的吸收速度/标准试剂的吸收速度×100%
多数药物的吸收为一级过程,因而常用吸收速度常数ka或吸收半衰期来衡量吸收度，也可用达峰时间tmax来表示, 峰浓度Cmax不仅与吸收速度有关,还与吸收的量有关。
拓展阅读
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代,并且它们在相同摩尔剂量下给药后,生物利用度(速度和程度)落在预定的可接受限度内,则被认为生物等效。设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当,即两种制剂具有相似的安全性和有效性。
在生物等效性试验中,一般通过比较受试药品和参比药品的相对生物利用度,根据选定的药动学参数和预设的接受限,对两者的生物等效性做出判定。血浆浓度一时间曲线下面积AUC反映暴露的程度,最大血浆浓度Cmax, 以及达到最大血浆浓度的时间tmax, 是受到吸收速度影响的参数。
本指导原则的主要目的是提出对生物等效性试验的设计、实施和评价的相关要求。也讨论使用体外试验代替体内试验的可能性。（摘自2015年版《中国药典》）
二、生物利用度的评价参数
评价生物利用度的速度与程度要有三个参数。吸收总量即血药浓度一时间曲线下面积AUC，单位为ug · h · ml-1 ，以及血药浓度峰值Cmax 和血药浓度峰时tmax。
药峰浓度Cmax、药峰时间间tmax和药时曲线下面积AUC是具有吸收过程的制剂生物利用度的三项基本参数,对一次给药显效的药物,吸收速率更为重要。因为有些药物的不同制剂即使其曲线下面积AUC值的大小相等,但曲线形状不同。这主要反映在Cmax和tmax两个参数上,这两个参数的差异足以影响疗效,甚至毒性。如曲线C的峰值浓度低于最小有效血药度值,不产生治疗效果,曲线A的药峰浓度值高于最小中毒浓度值, 则出现毒性反应, 而曲线B能保持有效浓度时间较长,且不致引起毒性。由此可见,同一药物的不同制剂,在体内的吸收总量虽相同,若吸收速率有明显差异时,其疗效也将有明显差异,所以,生物利用度不仅包括被吸收的总药量,而且还包括药物在体内的吸收速率,这是非常重要的。
三、生物利用度的应用
生物利用度相对地反映出同种药物不同制剂(包括不同厂家生产的同一药物相同剂型的产品)为机体吸收的优劣,是衡量制剂内在质量的一个重要指标。许多研究表明,同一药物的不同制剂在作用上的某些差异,可能是由于从给药部位吸收的药量或吸收的速度上的差异,即制剂的生物利用度不同。
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生物利用度的常见测定方法
生物利用度常见测定方法有血药浓度法和尿药浓度法。在测定血药浓度或尿药浓度有困难时,可采用药理效应法,或采用血或尿中药物代谢物数据估算。
1.血药浓度法 这是目前生物利用度研究最常用的方法。 当药物或其代谢物不能从尿中检出或定量有困难时,可根据不同时间测定血药浓度的变化来求算生物利用度。受试分别给予试验制剂和参比制剂后,通过血药浓度对时间作图，根据药物动力学参数测算生物利用度。在无法测定血中原型药物时则可以通过测定血中原型药物浓度进行生物利用度研究。
2.尿药浓度法 如果吸收进入体内的药物大部分经尿排泄,而且药物或其代谢物在尿中的累积排泄量与药物吸收总量的比值保持不变,则可用药物或其代谢谢物在尿中的累积排泄量与约物吸收量的比值保持不变,则可用药物或其代谢物在尿中的排泄数据测算生物利用度。
将生物利用度作为参考数值用于选择剂型和处方已被公认为是一种较好的方法。以化学方法测定制剂的药物含量,只能表示化学的等效性;而测定生物体内的血药浓度,不仅示了药物已被吸收的量,而且还表明了量的变化,这才是一个更为可靠的参考数值,可提供临床确定药物用法、用量时参考。
通常以下药物应进行生物利用度研究。用于预防、治疗严重疾病的药物, 特别是治疗剂量与中毒剂量很接近的药物。剂量一反应曲线陡峭或具严重不良反应的药物。溶解度低（小于5mg/ml）、溶解速度缓慢的药物。在胃肠道中成为不溶解或有特定吸收部位的药物。溶解速度受粒子大小、多晶型等影响较大的药物。辅料能改变主药特性的药物制剂等。在新药研究中,往往要进行生物利用度研究。生物利用度还作为药物相互作用、生理因素对药物吸收的影响等研究的工具。
案例讨论
案例: 硝苯地平(心痛定)是钙拮抗剂中的一种,其扩张冠状动脉和周围动脉作用最强,抑制血管痉挛效果显著,是治疗变异型心绞痛和高血压首选钙离子拮抗剂,宜于长期使用。目前以研制出胶囊剂、普通片剂、膜剂、气雾剂、缓释片、透皮制剂、栓剂、控释片等。规格为片剂每片10mg ; 胶囊剂每胶囊5mg ; 喷雾剂每瓶100mg。用法及用量为口服1次5~10mg,每日3次,急用时可舌下含服,对慢性心力衰竭,每6小时20mg ; 咽部喷药每次1.5~2mg(喷3~4下)
讨论: 1.试分析硝苯地平各种剂型的吸收特点。
2.如何根据临床需要,选择适宜的硝苯地平剂型?
解析: (1)胶囊剂 由于胶囊剂制备时不需加压力,服用后在胃中崩解快,囊壳破裂后,药物颗粒可迅速分散,故药物的吸收快,吸收较好。
(2)普通片剂 片剂在胃肠道中经历着崩解、分散和溶出的全过程。片剂充分崩解,分散成包含辅料的细颗粒,细颗粒进一步分散,药物溶解后才能被机体吸收。
(3)膜剂 膜剂的吸收特点是药物的溶出速度和吸收快。
(4)气雾剂 鼻腔给药。其特点为:①鼻黏膜内血管丰富,鼻黏膜渗透性高,有利于全身吸收; ②可避开肝首过作用、消化道内代谢和药物在胃肠液中的降解; ③吸收程度和速度有时可与静脉注射相当。
(5)缓、控释片 其特点为: ①释药徐缓,时血药浓度平稳,避免峰谷现象,有利于降低药物的毒副作用,减少耐药性的发生;②某些缓、控制剂可以按要求定时、定位释放,更加适合疾病的治疗。
(6)透皮制剂 皮肤给药, 经度下毛细血管吸收,吸收度。特点为:①避免肝脏首过作用和肠胃道的酶降解; ②避免对胃肠道的刺激性;③维持恒定的血药浓度,具缓释长效作用;④使用方便、安全,如有副作用,随时可中断给药。
(7)栓剂 特点为: ①药物可以避免胃肠pH和酶的影响和破坏; ②对胃有刺激的药物可采用直肠给药; ③作用时间一般比口服片剂长; ④可作为多肽蛋白质类药物的吸收部位。
(8)其他可以选择出剂型 急用时,可选择吸收快的给药途径,如舌下含服片剂。而对于慢性疾病,可用其他相对吸收比较慢的剂型,如胶囊剂、缓控释片等。
