任务一 滴丸剂生产技术

一、概述

  滴丸剂（pills)系指固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝液中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状而制成的制剂。这种滴法制丸的过程，实际上是将固体分散体制成滴丸的形式。目前滴制法不仅能制成球形丸剂，也可以制成椭圆形、橄榄形或圆片形等异形丸剂。滴丸主要供口服应用，亦可外用（如度米芬滴丸）和局部（如眼、耳、鼻、直肠、阴道等）使用。

  滴丸剂是一个发展较快的剂型，它主要具有以下几方面优点。

 （1）设备简单、操作简便、生产工序少、自动化程度高。

 （2）可增加药物稳定性。由于基质的使用，使易水解、易氧化分解及易挥发性的药物包埋后，稳定性增强。

  （3）可发挥速效或缓释作用。用固体分散技术制备的滴丸由于药物呈高度分散状态，可起到速效作用；而选择脂溶性好的基质制备滴丸由于药物在体内缓慢释放，则可起到缓释作用。

  （4）滴丸可用于局部用药。滴丸剂型可克服西药滴剂的易流失、易被稀释，以及中药散剂的妨碍引流、不易清洗、易被脓液冲出等缺点，从而可广泛用于耳、鼻、眼、牙科的局部用药。

   但滴丸剂也有缺点，如滴丸载药量低、服用粒数多、可供选用的滴丸基质和冷凝剂品种较少等。

二、滴丸剂基质和冷却液

  （一）基质

  滴丸剂中除主药和附加剂以外的辅料称为基质。基质是滴丸的赋型剂与滴丸的形成、溶散时限、溶出度、稳定性、药物含量等有密切关系。基质在室温为固体状态，60~100℃条件下能熔化成液体，遇冷能立即凝成固体。应尽可能选择与主药性质相似的物质作基质，但要求不与主药发生化学反应，不影响主药的疗效和检测，对人体无害。常用的基质分为水溶性和非水溶性两大类。

1.水溶性基质  常用的有聚乙二醇类（如PEG6000、PEG4000）、聚氧乙烯单硬脂酸

酯（S-40）、硬脂酸钠、甘油明胶、尿素、泊洛沙姆（Poloxamer)等。其中PEG具有加热

（60~100℃）融化，遇冷迅速凝固，不与主药发生作用，对人体无害，无紫外吸收，不影

响药物的测定等优点，应用广泛。

2.非水溶性基质  常用硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡、十六醇（鲸蜡

醇）、十八醇（硬脂醇）等。在生产实践中可将水溶性基质与非水溶性基质混合使用，起

到调节滴丸的溶散时限、溶出速度或容纳更多药物的作用。如国内常用PEG6000与适量硬

脂酸配合调整熔点，可制得较好的滴丸。

（二）冷凝液

  用于冷却滴出的液滴，使之凝成固体丸剂的液体称为冷凝液。冷凝液与滴丸剂的形成有很大的关系，应根据主药和基质的性质选用冷凝液。冷凝液的选择有以下几点要求。①安全无害；②与主药和基质不相混溶，不起化学反应；③有适宜的相对密度和黏度（略高或略低于滴丸的相对密度），以使滴丸（液滴)能在冷凝液中缓缓上浮或下沉，有足够时间进行冷凝、收缩，从而保证成形完好；④有适宜的表面张力可形成滴丸。

   冷凝液分为水溶性和非水溶性两大类。常用的水溶性冷凝液有水或不同浓度的乙醇等，适用于非水溶性基质的滴丸；非水溶性冷凝液有液状石蜡、植物油、二甲硅油和它们的混合物等，适用于水溶性基质的滴丸。

（三）滴丸剂生产技术

   滴丸剂是采用滴制法进行制备，其生产工艺流程如图11-1所示。

   （1）采用适当方法将主药溶解、混悬或乳化在适宜的基质内制成药液。

   （2）将药液移入加料漏斗，保温（80~90℃）。

   （3）选择合适的冷凝液，加入滴丸机的冷凝柱中。

   （4）将保温箱调至适宜温度（80~90℃），依据药液性状和丸重大小而定；开启吹气管（即玻璃旋塞2）及吸气管（即玻璃旋塞1）；关闭出口（即玻璃旋塞3），药液滤入贮液瓶内；待药液滤完后，关闭吸气管，由吹气管吹气，使药液虹吸进入滴瓶中，至液面淹没到虹吸管的出口时即停止吹气，关闭吹气管，由吸气管吸气以提高虹吸管内药液的高度。当滴瓶内液面升至一定高度时，调节滴出口的玻璃旋塞4和7，使滴出速度为92~95滴/分，滴入已预先冷却的冷凝液中冷凝，收集，即得滴丸。

   （5）取出丸粒，清除附着的冷凝液，剔除废次品。

   （6）干燥、包装即得。根据药物的性质与使用、贮藏的要求，在滴制成丸后亦可包糖衣或薄膜衣。

（四）滴丸剂质量检查

   滴丸剂的质量检查，除主药含量外，还应检查以下项目。滴丸剂的质量检查应按《中国药典》（2015年版）四部通则0108丸剂项下的质量要求检查。

1.外观 应大小均匀，色泽一致，无粘连现象，表面无残留冷凝液。

2.重量差异  除另有规定外，取供试品20丸，精密称定总重量，求得平均丸重后，再分别精密称定每丸的重量。每丸重量与平均丸重相比较，超出重量差异限度的滴丸不得多于2丸，并不得有1丸超出限度l倍。详见表11-1。

表11–1  滴丸剂重量差异限度表

   

平均丸重             重量差异限度

0.03g及0.03g以下            ±15%   0.03g以上至0.03g            ±10%      0.03g以上              ±7.5%

   包糖衣滴丸应在包表前检查丸芯的重量差异，符合规定后方可包衣。包糖衣后不再检查重量差异，薄膜衣滴丸应在包薄膜衣后检查重量差异并符合规定。

   3.溶散时限 按照《中国药典）（2015年版）四部通则0108丸剂项下溶散时限检查进行检查，普通滴丸应在30分钟内全部溶散，包衣滴丸应在1小时内全部溶散。如有1粒不能完全溶散，应另取6粒复试，均应符合规定。以明胶为基质的滴丸，可改在人工胃液中进行检查。

   4.微生物限度  按照《中国药典》（2015年版）四部通则1105微生物计数法和通则1106控制菌检查法及通则1107非无菌药品微生物限度标准检查，应符合规定。

案例讨论

案例：复方丹参滴丸

处方：丹参、三七、冰片、聚乙二醇适量。

讨论：1.处方中各成分的功效是什么？

   2.冰片采用什么方法粉碎？为什么在最后将冰片细粉与稠磨混合？

   3.  滴丸制备中基质及冷却剂选择的原则。

解析：1.丹参功效为活血祛麻，通经止痛，清心除烦，凉血消痛。三七功效为散疼止血，消肿定痛。冰片功效为开窍醒神，清热

   2.本案例的关键在于要充分了解药材的性质，合理选择粉碎方式，冰片需采用研磨法粉碎，同时冰片受热易熔融，因此需后加人。

   3.滴丸制备过程中基质的选择应根据主药的性质，选择适宜的基质，生产上还常选用混合基质，以便制得较好的滴九；冷却剂的选择应与基质的性质相反。

制法：将冰片研细；丹参、三七加水那煮，廉液滤过，滤液浓缩，加入乙醇，静置使沉淀，取 

    上清液，回收乙醇，浓缩成稠膏，备用。取聚乙二醇适量，加热使熔融，加入上述稠膏

    和冰片细粉，混匀，滴入冷却的液体石蜡中，制成滴丸。注解：复方丹参滴丸用于治考

    气滞血瘀所致的胸痹，症见胸闷、心前区刺痛；冠心病心绞痛见上述证候者。