任务二  微丸生产技术

一、概述

  （一）微丸的概念与特点

   微丸（pellets)系指由药物与辅料构成的直径小于2.5mm的球状实体。微丸最早产生于中国，如六神丸，完全具备现代微丸的基本特征，已有数百年的生产历史，但中药微丸多年来没有发展，其独特优势也没有得到重视。

   随着微丸成型技术的进步，微丸剂在近几十年取得了长足发展。国内外已有多个品种上市，其中有“双氯芬酸钠缓释胶囊”“阿司匹林缓释胶囊”“新康泰克缓释胶囊”“茶破缓释胶囊”“盐酸苯海索缓释胶囊”等缓释微丸剂，也有“伤风感冒胶袭”“葛根考连微丸”等普通微丸剂。近年来，微丸在缓释、控释制剂方面备受瞩目，成为中西药物新制剂研究的一个热点。

   微丸与通常所述的丸剂相比，其具有以下优点。

  （1）生物利用度高，局部刺激性小。微丸将一个剂量的药物分散在许多微型隔室内，用药后药物广泛分布在胃肠道黏膜表面，有利于吸收，其生物利用度较高。由于其分布面积大，使药物对胃肠道的刺激性相对减少。

  （2）微丸剂由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小，即使当幽门括约肌闭合时，仍能通过幽门，因此微丸在胃肠道的吸收一般不受胃排空的影响。若微丸用非生物降解材料包衣，则可获得重现性好、不依赖pH值的零级释药速率。

  （3）改善药物稳定性，掩盖不良味道。

  （4）制备成复合微丸，可增加药物的稳定性，提高疗效，降低不良反应，而且生产时便于控制质量。如制成复合微丸和多层微丸还可以减少药物的配伍禁忌。

  （5）在工艺学上也有一些优点，例如有较好的流动性质，不易破碎，易于包衣、分剂量。

  （6）可根据不同需要将其制成片剂和胶囊剂等剂型。微丸也可压制成片，如茶碱缓释片就是由含茶碱的微丸和药粉经压制而成的片剂，还可将速释微丸与缓释微丸装于胶囊中制成控释胶囊剂。缓释或控释微丸的释药行为是组成一个剂量的各个微丸释药行为的总和，个别微丸在制备中的失误或缺陷不会对整体制剂的释药行为产生严重影响，因此缓释、控释微丸在安全性、重现性要好于其他缓释、控释剂型。

  （二）微丸的类型及释药机制

  微丸种类按其释放特性可分为速释微丸、缓释微丸和控释微丸。其中缓释微丸、控释微丸按其结构和种类又可分为骨架型微丸、肠溶衣型微丸、可溶性薄膜衣型微丸、不溶性薄膜衣型微丸和树脂型微丸。

   1.速释微丸  速释微丸是药物与一般制剂辅料（如微晶纤维素、淀粉、蔗糖等）制成的具有较快释药速度的微丸。其释药机制与颗粒剂基本相同，一般情况下，要求30分钟溶出度不得少于70%，处方中常加入一定量的崩解剂或表面活性剂，以保证微丸的快速崩解和药物溶出。

   2.骨架型缓释微丸  骨架型缓释微丸通常以蜡类、脂肪类及不溶性高分子材料为骨架。通常无孔隙或极少孔隙，水分不易渗入丸芯，药物的释放主要是外表面的磨蚀一分散一容出过程。影响释药速度的因素主要有药物溶解度、微丸的孔隙率及孔径等，其释药方式通常符合Higuchi方程。因脂溶性药物在水中溶解度低，故只有水溶性药物适合于制成该类微丸。

   3.肠溶衣型微丸  肠溶衣型微丸是将速释微丸用丙烯酸树脂Ⅱ等肠溶性高分子材料包衣制成的在胃中不溶或不释药的微丸。衣膜在胃中不溶，肠中高pH值的环境下，衣膜溶解而释药。微丸制剂较适合于对胃具有刺激性的药物（如阿司匹林）和在胃中不稳定药物（如红霉素等）微丸制剂的制备。

   4.可溶性薄膜衣微丸  可溶性薄膜衣微丸以亲水性聚合物制成包衣膜，药物可加在丸芯中，也可加在薄膜衣内，或者二者兼有。口服后薄膜衣遇消化液即溶胀，形成凝胶屏障层而控制药物的溶出，其释药很少受胃肠道生理因素和消化液pH值变化影响。

   5.不溶性薄膜衣微丸  不溶性薄膜衣微丸通常将药物制成丸芯，以不溶性聚合物包衣，包衣处方中常含有适量的致孔剂和增塑剂。当衣膜与胃肠液接触时，致孔剂溶于水后形成许多微孔，水分渗入片芯，形成药物饱和溶液，通过微孔将药物扩散至体液中，从而达到近似零级释药过程。

   6.树脂型微丸  可电离的药物能将药物交换到树脂上，口服后胃肠道离子可将药物从树脂上置换下来而释药。经聚合物包衣也可制成缓释微丸。树脂粒径、衣膜厚度、聚合物黏度及介质离子强度、pH值对微丸的溶出度有影响。

   7.脉冲控释微丸  脉冲释药微丸从内到外分为四层，即丸芯、药物层、膨胀层、水不溶性聚合物外层衣膜。水分通过外层衣膜向系统内渗透并与膨胀层接触，当水化膨胀层的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时，衣膜便开始破裂，从而触发药物释放。故可通过改变外层衣膜厚度来控制时滞。

二、微丸的制备

   微丸的制备方法较多，其实质都是将药物与适宜辅料混合均匀，制成完整、圆滑、大小均一的小丸。

   1.滚动成丸法  此法是较传统的制备微丸方法，常用泛丸锅。将药材与辅料细粉混合均匀后，加入黏合剂制软材，制粒，放于泛丸锅中滚制成微丸。

   2.沸腾制粒包衣法  将药材与辅料细粉置于流化床中，鼓入气流，使二者混合均匀，再喷入黏合剂，使之成为颗粒，当颗粒大小满足要求时停止喷雾，所得颗粒可直接在沸腾床内干燥。对颗粒的包敷是制微丸的关键，包敷是指对经过筛选的颗粒进行包衣（包粉末）形成微九产品的过程。在整个过程中，微丸始终处于流化状态，可有效防止微丸在制备过程中发生粘连。

   3.挤压——滚圆成丸法  将药物与辅料细粉加入黏合剂混合均匀，制成可塑性湿物料放入挤压机械中挤压成高密度条状物，再在滚圆机中打碎成颗粒，并逐渐滚制成大小均匀的圆球形微丸。

   4.其他制备微丸方法  有喷雾干燥法制微丸、熔合法制微丸、微囊包囊技术制微丸等。

拓展阅读

微丸的新制方法

  热熔—挤压法是制备以聚合物为骨架的缓释微丸的一种新技术。与其他制备微丸的方法相比，具有方法简单、可连续操作、一步即可完成制备及省时等优点。此外，还能在微丸中包容高剂量易溶性药物而不失其缓释性能，这也是其他方法难以达到的。但此法存在混合和降解等问题，限制了它的应用。应用热熔一挤压法，必须对药物、聚合物、增塑剂和其他辅料进行选择，应选挥对热稳定者，并对最佳挤压条件通过预试验确定。Follonier等人对四种可口服的聚合物，乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯聚合物和羧甲基丙烯酸衍生物用上法制备盐酸地尔硫等多种药物的缓释微丸的可行性进行探索。

三、微丸的质量检查

   微丸的质量评价有如下几个要点。

   1.微丸粒度  微丸的粒度要求在2.5mm以下，若高于这个粒度，则微丸剂与其他剂型相比的优势则会减小，因此微丸的粒度是微丸的一项重要质量评价指标。评价微丸的粒度可用粒度分布、平均直径、几何平均径、平均粒宽和平均粒长等参数来表达。比较简便而又有效的方法就是筛析法。即取一定量的微丸用筛筛分一定时间，收集通过不同筛目（如10、16、20、40、60和80目等）的微丸，测定各部分的数量即可绘制微丸的粒度分布图，从而了解此批微丸主要的粒度分布范围。

  2.微丸的圆整度  微丸的圆整度是微丸的重要特性之一，它反映了微丸成型或成球的好坏。多数药物制成微丸后都要进行包衣，而制成缓释、控释制剂，微丸的圆整度会直接影响膜在丸面的沉积和形成，还可影响到膜控微丸的包衣质量，进而影响膜控微丸的释药特性。

   3.质量差异  该指标实际上与微丸的粒度范围相关，为保证微丸的性质均一，一般认为应控制在较小的（如1%）范围内。

   4.硬度  微丸的硬度与释药速度有关，可采用作用原理类似于片剂硬度仪的仪器进行器进行测定。

   5.脆碎度  测定微丸的脆碎度可评价微丸物料剥落的趋势。测定就碎度的方法因使用仪器不同可能有不同的规定。比如取10粒微丸，加25粒直径为7mm的玻璃床一起置脆碎权内旋转10分钟，然后将物料置孔径为250pum的筛中，置振荡器中振摇5分钟，收集并称定通过筛的细粉量，计算细粉占微丸重的比例。

   6.含量均匀度  微丸由于制备工艺的特殊性，药物是以辅料逐次加入的，药物与辅料在制剂之前可以混合得很均匀。但在制剂过程中，由于药物因辅料的密度不同，有可能导致药物与辅料出现分层的现象，因此有必要控制微丸的含量均匀度，以保证制剂的质量。测定方法可参考其他剂型的测定方法进行。

   7.释放试验  药物的释放是微丸的重要特性，微丸的组成、载药量都与药物释放有关。

   此外、微丸的水分、溶散时限、堆密度及微生物限度等因素也会影响微丸的质量，应根据具体的品种制定相应的标准。