任务三  中药丸剂生产技术

一、概述

  （一)中药丸剂的概念与特点

  丸剂系指饮片细粉或提取物加适宜的黏合剂或其他辅料制成的球形或类球形制剂，分蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸等类型。

   中药丸剂的特点有以下几点：①传统丸剂作用迟缓，适合慢性疾病的治疗。②某些新型丸剂可用于急救，如速效滴丸。③可缓和某些药物的毒副作用。④可减缓某些药物成分的挥发。⑤其缺点是服用剂量大，吞咽能力差的患者不宜服用，成品多以药粉入料，微生物限度易超标。

（二）中药丸剂的类型

1.蜜丸  蜜丸指饮片细粉以蜂蜜为黏合剂制成的丸剂。其中丸重在0.5g（含0.5g）以

上的称大蜜丸，丸重在0.5g以下的称小蜜丸。

2.水蜜丸  水蜜丸指饮片细粉以蜂蜜和水为黏合剂制成的丸剂。

3.水丸  水丸指饮片细粉以水（或根据制法用黄酒、醋、稀药汁、糖液等）为黏合剂浏成的丸剂。

4.糊丸  糊丸指饮片细粉以米粉、米糊或面糊等为黏合剂制成的丸剂。

5.蜡丸  蜡丸指饮片细粉以蜂蜡为黏合剂制成的丸剂。

6.浓缩丸  浓缩丸指饮片或部分饮片提取浓缩后，与适宜的辅料或其余饮片细粉，以蜂蜜或蜂蜜和水为黏合剂制成的丸剂。根据所用黏合剂的不同，分为浓缩水丸、浓缩丸和浓缩水蜜丸。

二、中药丸剂的制备

  中药丸剂常用的制备方法分为泛制法、塑制法、滴制法，其中滴制法在任务一中已详述。

  （一）泛制法

  系指在转动的适宜容器或机械中，将药材细粉与赋形剂交替润湿、撤粉，不断翻滚，渐增大的一种制丸方法，主要用于水丸、水蜜丸、糊丸、浓缩丸、微丸的制备。具体制备工艺流程：

  1.原料准备  处方中适合粉碎的饮片应经净选、炮制合格后粉碎，通常过一号筛的药粉用于起模，黏性适中。供加大成型的药粉，除另有规定外，应过六号筛或七号筛。盖面时应使用最细粉。部分含纤维较多的饮片或黏性较强的药物（如红枣、桂圆、动物胶、树脂类等），不易粉碎或不适合泛丸的，可将其煎煮，用提取的药汁做润湿剂供泛丸。

  2.起模  系指制备丸粒基本母核的操作，模子是利用水的润湿作用诱导出药粉的黏性，使药粉之间相互黏结成细小的颗粒，并在此基础上层层加大而成的丸模。起模是泛丸成型的基础，是制备水丸的关键。模子形状直接影响着成品的圆整度。模子的大小和数日，也影响加大过程中筛选的次数和丸粒规格以及药物含量的均匀性。起模应选用处方中黏性大小适宜的药粉，常见的起模方法有以下两种。

  （1）粉末直接起模使用泛丸锅，泛制成1mm左右的球形颗粒，筛取一号筛与二号筛

之间的颗粒。

  （2）湿颗粒起模制颗粒，过二号筛，置于泛丸锅内，旋转、摩擦成球形，过筛即得。

  3.成型  系指将已经筛选好的均匀的丸模，逐渐加大至接近成品的操作。依次加水、撤粉、滚圆、筛选。每次加水、加粉量要适中。保持丸粒的硬度和圆整度。

  4.盖面  系指将加大、筛选好的均匀的丸粒用余粉或其他物料等加至丸粒表面，使其色泽一致、光亮的操作，常见的盖面方法有以下几种。

  （1）干粉盖面操作时仅使用干粉，在撒粉前，丸粒应充分润湿，然后滚动至丸面光滑，再均匀地将盖面用粉撒于丸面，快速转动至药粉全部黏附于丸面，迅速取出。

  （2）清水盖面加清水使丸粒充分润湿，滚动一定时间，迅速取出，干燥。

  （3）清浆盖面“清浆”是指药粉或废丸粒加水制成的药液，制法与清水盖面相同。

  5.干燥  泛制法制备的丸剂，含水量大应及时干燥。《中国药典》（2015年版）四部规定水丸含水量不得超过9.0%，干燥温度一般不超过80℃，常见的干燥方法有烘箱、烘房干燥，沸腾干燥，微波干燥等。

  6.选丸  为保证丸粒圆整，大小均匀，剂量准确，丸粒干燥后，可选用滚筒筛检、检丸器等选丸设备进行选丸。

  （二）塑制法

  系指药材细粉加适宜的黏合剂，混合均匀，制成软硬适宜、可塑性较大的丸块，再依次制丸条、分粒及搓圆而成丸粒的一种制丸方法，多用制丸机。用于蜜丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸、水蜜丸的制备。丸剂制备中最常用的是塑制法，

  （三）蜜丸的制备

   蜜丸的制备首先需要进行蜂蜜的选择与炼制，以除去杂质、降低水分、破坏酶类、杀死微生物、增加黏性等。通常用于制备蜜丸的蜂蜜应选择半透明、带光泽、浓稠的液体，白色至淡黄色或橘黄色至黄褐色，25℃时相对密度应在1.349以上，还原糖不得少于64.0%。有香气，味道甜而不涩，清洁无杂质。用碘试液检查，应无沉淀、糊精，根据处中饮片的性质及药粉含水量、制备季节，对蜂蜜进行炼制。

  （1）嫩蜜  蜂蜜加热至105-15℃，含水量17%~20%，相对密度为1.35左右，色年无明显变化，稍有黏性。适合于含较多油脂、黏液质、胶质、糖、淀粉、动物组织等黏生较强的药材制丸。

  （2）中蜜  又称炼蜜，嫩蜜继续加热至116-18℃，含水量14%~16%，相对密度为37左右、用手捻有黏性，当两手指分开时有白丝出现。适合于黏性中等的药材制丸。

  （3）老蜜  中蜜继续加热至119-122℃，含水量10%以下，相对密度为1.40左右，出现较大的红棕色气泡，手捻之甚黏，当两手指分开时出现长白丝，滴入水中成珠状（滴水成珠）。老蜜黏合力强，适合于黏性差的矿物性和纤维性药材制丸。

   1.原料准备 将物料粉碎、炼蜜。

   2.制丸块 制丸块又称和药，是塑制法制备丸剂的关键工序。丸块的软硬程度直接影响丸粒成型和贮存时是否变形。影响丸块质量的因素主要有以下几点。

  (1)炼蜜程度 根据处方中饮片的性质、粉末的粗细、含水量的高低、当地的气温及湿度，决定炼蜜程度。蜜过嫩则黏合力小，丸粒不光滑；蜜过老则丸块发硬，颜色变深，难以搓丸。

  (2)合药蜜温 一般处方用热蜜合药，如处方中含有较多树脂、胶质、糖、油脂类等药材，黏性较强遇热容易熔化，则蜜温应保持60~80℃为宜。如处方中含有冰片、麝香等芳香易挥发药物，也应采用温蜜。如处方中含有大量的叶、茎、全草或矿物性药材，粉末黏性小，则需用老蜜，且趁热加入。

  (3)用蜜量 药粉与炼蜜的比例也是影响丸块质量的重要因素。一般是1：(1

1.5），但也有低于1:1或高于1:1.5，这主要取决于药材的性质。含糖类、胶质等黏性强的药粉用蜜量宜少；含纤维较多、质地较松、黏性极差的药粉，用蜜量宜多，可达1：2以上。

   夏季用蜜量稍少，冬季用蜜量稍多。手工合药用蜜量稍多，机械合药，用蜜量稍少。

   3.制丸条、分粒与搓圆  目前工业化生产多采用全自动中药制丸机，自动化程度高，制药器械不断改进，实现一机多用。

   4.干燥蜜丸  成丸后应立即分装，以保证丸药的滋润状态。为防止蜜丸霉变，成丸也常进行干燥，采用微波干燥、远红外辐射干燥，以达到干燥和灭菌的双重效果。

  （四）水蜜丸的制备

   水蜜丸可采用塑制法和泛制法制备。采用塑制法制备时，需要注意药粉性质和蜜水比例、用量。一般药材细粉黏性中等，每100g细粉用炼蜜40g左右，炼蜜与水的比例

为1：（2.5~3.0），将炼蜜加水、搅匀、煮沸、过滤，即得。如含糖、淀粉、黏液质、胶质类较多的药材细粉，需用低浓度的蜜水为黏合剂，每100g药粉用炼蜜10~15g。如含纤维和矿物质较多的饮片细粉，则每100g药粉须用50g炼蜜左右。采用泛制法制备时，应注意起模时须用水，以免黏结。加大成型时为使水蜜丸的丸粒圆整光滑，蜜水加入方式应按照低浓度、高浓度、低浓度的顺序依次加入，否则会因蜜水浓度过高，造成黏结。由于水蜜丸中含水量高,成丸后应及时干燥,防止发霉变质

   (五)糊丸的制备
   糊丸主要采用塑制法制备。其制法与小蜜丸相似以糊代替炼蜜。制备时先制好需要用的,稍凉倾入药材细粉中,充分搅拌,揉搓成丸块状,再制成丸条、分粒、搓圆即成。糊丸也可用泛制法制备,糊丸制备时需注意以下几点
  (1)保持丸块处于润湿状态,并尽量缩短制丸时间
  (2)糊丸的用量,塑制法一般以糊粉为药粉总量的30%0~50%较适宜。
  (六)蜡丸的制备
  蜡丸常米用塑制法制备。将精制的蜂蜡,加热融化,凉至60℃左右,待蜡液开始凝固表面有结膜时,加入药粉,迅速搅拌至混合均匀,趁热制成丸条,分粒,接圆。蜡丸制备意以下问题
  (1)蜂蜡要精制;
  (2)制备时应注意控制温度,整个制丸过程须温度保持在60
  (3)控制蜂蜡用量,通常情况,药粉与蜂蜡比例为1:(0.5~1)。
  (七)浓缩丸的制备
  日前大生产中浓缩丸多采用塑制法,较少采用泛制法。采用塑制法制备时,取处方中成分药材提取浓缩成膏(蜜丸型浓缩丸需加入适量炼蜜)做黏合剂,其余药材粉碎成细粉,混合均匀,再制成丸条、分粒、搓圆即得
采用泛制法制备时,取处方中部分药材提取浓缩成浓缩液,做黏合剂,其余饮片粉碎细粉用于泛丸。或用稠膏与细粉混合成块状物的乙醇为润湿剂泛制成丸。
三、中药丸剂的质量检查
  按照《中国药典》(2015年版)四部通则0108对丸剂质量检查的有关规定,丸剂需进行以下方面的质量检查
  1.外观检查  丸剂外观应圆整均匀、色泽一致。大蜜丸和小蜜丸应细腻滋润,软硬适中蜡丸表面应光滑无裂纹,丸内不得有蜡点和颗粒。
  2.水分  照《中国药典》(2015年版)四部通则0832水分测定法测定。除另有规定,丸、浓缩蜜丸所含水分不得超过15.0%;水蜜丸、浓缩水蜜丸不得超过12.0%;水糊丸和浓缩水丸不得超过9.0%;蜡丸不检查水分。
  3.重量差异除另有规定外,其他丸剂照下述方法检查,应符合规定。检查法以10丸为1份(丸重1.5g及1.5g以上的以1丸为1份),取供试品10份,分别称定重量,再与每份标示重量(每丸标示量×称取丸数)相比较(无标示重量的丸剂,与平均重量比较),
按表11-2规定,超出重量差异限度的不得多于2份,并不得有1份超出限度1倍。

    表11-2   中药丸剂重量差异限度

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    平均丸重         重量差异限度

   0.05g及0.03g以下              ±12%

   0.05g以上至0.1g           ±11%

   0.1g以上至0.3g               ±10%

   0.5g以上至1.5g            ±9%   

   1.5g以上至3g             ±8%

   3g以上至6g              ±7% 

   6g以上至9g              ±6%

   9g以上                ±5%

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   4.装量差异  单剂量包装的丸剂,照下述方法检查应符合规定。检查法取供试品(瓶),分别称定每袋(瓶)内容物的重量,每袋(瓶)装量与标示装量相比较,按表1-

3规定,超出装量差异限度的不得多于2袋(瓶),并不得有1袋(瓶)超出限度1倍

表11-3中药丸剂装量差异限度

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   表示数量            装量差限度

  0.5g及0.5g以下         ±12%

  0.5g以上至1g             ±11%

  1g以上至2g           ±10%

  2g以上至3g           ±8%          

  3g以上至6g           ±7%

  6g以上至9g           ±5%

  9g以上             ±4%

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     5.溶散时限  除另有规定外,取供试品6丸,选择适当孔径筛网的吊篮(丸剂直径在

2.5mm以下的用孔径约0.42mm的筛网;在2.5-3.5mm之间的用孔径约1.0mm的筛网

在3.5mm以上的用孔径约2.0mm的筛网),照《中国药典》(2015年版)四部通则0921崩

解时限检查法片剂项下的方法加挡板进行检查。小蜜丸、水蜜丸和水丸应在1小时内全部溶散;浓缩丸和糊丸应在2小时内全部溶散。操作过程中如供试品黏附挡板妨碍检查时,应另取供试品6丸,以不加挡板进行检查。上述检查,应在规定时间内全部通过筛网。如有细小颗粒状物未通过筛网,但已软化且无硬心者可按符合规定论。

  蜡丸照《中国药典》(2015年版)四部通则0921崩解时限检查法片剂项下的肠溶衣片检查法检查,应符合规定。除另有规定外,大蜜丸及研碎、嚼碎后或用开水、黄酒等分散后服用的丸剂不检查溶散时限。

     6.微生物限度  以动物、植物、矿物质来源的非单体成分制成的丸剂,生物制品丸剂,照《中国药典》(2015年版)四部通则1105微生物计数法、通则1106控制菌检查法及通则107非无菌药品微生物限度标准检查,应符合规定。生物制品规定检查杂菌的,可不进行微生物限度检查。