胆汁内成分与胆石形成的关系

胆道系统内形成结石称为胆石症（cholelithiasis）。胆石症是一种常见病。根据上个世纪90年代的统计资料，我国胆石症的发病率约为7%；高发病年龄段，女性在50岁以上，男性在60岁以上；并且，发病率随年龄的增长而增长，80岁时可上升至23%左右；女性的发病率明显高于男性，前者约为后者的2.57倍。形成胆石的主要成分来自胆汁中的胆固醇和胆色素。胆石的成分多为混合性的，根据胆石中的主要成分，一般可分为胆固醇结石和胆色素结石两种类型。

（一）胆固醇结石的形成

胆固醇结石（cholesterolcalculus, cholesterol gallstones, cholesterol stones）中一般含胆固醇70%以上，个别可高达90%以上，而钙的含量较少，因此可透过X-线而不易被发现。大多数胆固醇结石可以胆色素晶体为其核心。胆固醇结石的形成可能与以下三个因素有关。

1．胆汁中的胆固醇超饱和胆固醇完全不溶于水，也很难溶于胆汁，但能溶于由胆盐和磷脂（其中约95%是卵磷脂）按一定比例组成的微胶粒中。由于微胶粒溶于水，所以胆固醇才能以液相存在于胆汁中。胆固醇是以液相（溶解状态）还是以固相（结晶析出）存在于胆汁中，与微胶粒中胆盐和卵磷脂的含量有关，胆固醇溶于胆盐的量很有限，约60个胆盐分子能溶解1个胆固醇分子，而卵磷脂则是胆固醇的有效溶剂。所以在胆汁中胆盐、卵磷脂和胆固醇应有合适的比例。正常胆汁中，胆盐∶卵磷脂∶胆固醇约为72∶24∶4。如果卵磷脂含量减少或胆固醇含量过高，都可能使胆固醇从胆汁中析出而形成胆固醇结晶或结石。

早在1968年，Admirand和Small就提出用一个四面体图形来表示水、胆盐、磷脂和胆固醇四者所有可能结合的物理状态。在如图1所示的这个四面体中，于水为90%和固体物占10%处作一切面，可得到一个等边三角形，等边三角形的三边分别代表胆盐、磷脂和胆固醇。三者的分子数均为0～100，根据三者的分子数可在三角形内标绘出一点，如果此点落在三角形下部用斜线标出的区域内，就表示胆固醇溶于微胶粒中而不会析出结晶；如果此点落在该区域以外，则表示胆固醇在微胶粒中已达到饱和，并可析出结晶、发生沉淀和形成结石。用于解释胆固醇结石形成机制的Small三角形假说已被广泛接受。但后来发现，许多正常人，尽管胆汁中的胆固醇已超饱和，但并不发生胆石症。于是对该假说又进行了修正：①微胶粒区域较原图有所缩小；②胆固醇在胆汁中发生结晶和沉淀，除与其浓度超饱和有关外，尚需有结石核心物质的存在，否则仍将不会形成结石。

    近年来，有人用准弹性光散射方法在胆汁中观察到一种运输胆固醇的非微胶粒形式，称为小泡（vesicle）。它是一种比微胶粒大10～20倍、仅有磷脂和胆固醇组成的颗粒，呈单层、实心或球形结构。并且，溶于小泡和微胶粒中的胆固醇能互相转移而处于动态平衡中，这主要取决于胆盐及总脂的浓度和胆固醇的饱和程度。当小泡遇到高浓度的胆盐时，小泡便转变为微胶粒；如果胆固醇超饱和，则过量的胆固醇便再和磷脂形成小泡。小泡的发现也为胆固醇超饱和仍不发生结晶找到另一种解释。由于胆盐浓度的差异，通常肝胆汁中的胆固醇主要依靠小泡转运；而胆囊胆汁中的胆固醇则偏重于微胶粒运输。当胆盐∶磷脂的比值<1.9时，小泡的数目增多，体积增大，变成双层、多层结构直至析出胆固醇结晶；而当胆固醇∶磷脂的比值>1.5时，胆固醇结晶也将析出，而且多从小泡析出。可见，小泡溶解和运输胆固醇的能力较微胶粒为强。

2．胆汁郁积胆石一般在胆囊中形成，而很少在胆管中形成，肝外胆管结石多继发于胆囊或肝内胆管结石，仅极少数为原发性的。其原因是胆管中的胆汁是经常在流动的，而胆囊中胆汁基本上是不流动的，加之胆囊黏膜能吸收肝胆汁中的水分和无机盐，使胆汁发生浓缩。胆囊内胆汁的淤滞为胆固醇结晶的析出、微结石的形成和相互聚集以及增大成石等提供了足够的时间和空间。结石一旦形成也会反过来影响胆汁排空，加重胆汁淤滞，因此两者可互为因果。在长期使用生长抑素八肽治疗肢端肥大症时，发现近50%的病人在接受治疗半年至一年内可出现胆石症。说明胆囊动力降低引起胆汁郁积可成为胆石形成的重要因素之一。

3．成核因子如前所述，胆汁中的胆固醇虽已超饱和，但不一定形成胆石。有人分别从胆石症患者和正常人取得超饱和的胆汁，发现取自病人的超饱和胆汁在体外放置2～3天即可形成结石，而取自正常人的超饱和胆汁在体外需2周以上才能形成结石。进一步的实验是将胆石症患者的胆汁加到正常人的胆汁中去，尽管病人的胆汁只占1/10，但可明显加速结石的形成。而且观察到小泡的聚集和融合在结石核心物形成过程中具有重要作用。可见，正常人和胆石症患者胆汁中均有促进结石形成的成核因子，而这种因子在病人胆汁中含量更高。成核因子的确切性质尚未确定。目前认为，可能存在促成核因子和抗成核因子。胆囊黏膜中的糖蛋白可能是促成核因子，它在胆石形成过程中，可能起到黏着、捕获超饱和胆汁中析出的胆固醇结晶和微结石，并阻止胆囊对它的排空；而某些载脂蛋白，如载脂蛋白A-1和A-2，则可能是抗成核因子。有人认为，胆石的形成与促成核因子的增多而抗成核因子的减少有关。

（二）胆色素结石的形成

这类结石主要由胆红素与钙结合沉淀而形成。胆红素结石多为混合性结石或泥沙样结石，呈浅黄色或棕黄色，除含有较多的胆红素钙外，还有少量胆固醇、黏蛋白和脂肪酸钙、碳酸钙和磷酸钙等，因钙不能透过X-线而易被检出。纯胆色素结石较为少见，这种结石呈黑色，致密而易碎，大小不一，多原发于胆囊中。

1．双葡萄糖醛酸胆红素的水解正常情况下，胆汁中约99%的胆红素以溶于水的双葡萄糖醛酸胆红素形式存在，仅1%左右为游离型胆红素，后者不溶于水，且能与Ca²⁺结合生成胆红素钙而发生沉淀。胆道系统炎症或感染是形成胆红素结石的重要原因。如在大肠杆菌感染时，由细菌产生的外源性β-葡萄糖醛酸酶（其最适pH为7.0，与胆汁环境相当）可将双葡萄糖醛酸胆红素水解成游离型胆红素，使游离胆红素在胆汁中的数量和比例明显增高，因而胆红素钙的形成明显增多；而感染引起的胆道系统炎症可使其上皮细胞损伤或脱落，损伤或脱落的上皮细胞除能释放内源性(-葡萄糖醛酸酶（其最适pH为4.5，与胆汁环境有较大差别）外，其本身还能为结石的形成提供核心物质。此外，炎症时胆道系统黏膜分泌大量糖蛋白，在一定浓度范围内，糖蛋白具有促进胆红素钙沉淀和颗粒凝聚的作用；而且，它也是胆固醇结石的促成核因子。

2．胆红素钙的沉淀与溶解失平衡胆红素钙的形成除与游离型胆红素增多有关外，还与胆汁中的胆汁酸、糖蛋白等的含量有关。这是因为胆汁中的这些物质均能与Ca²⁺结合，从而改变胆红素钙沉淀与溶解的平衡状态。如果胆汁中能与Ca²⁺结合的物质，尤其是胆汁酸含量的减少，将会引起胆红素钙的沉淀与溶解失平衡，从而形成胆红素结石。

3．单葡萄糖醛酸胆红素近年来的实验研究表明，人的胆色素中含有一定比例的单葡萄糖醛酸胆红素，即一分子胆红素仅与一分子葡萄糖醛酸结合而形成结合型胆红素。这种单葡萄糖醛酸胆红素是黑色结石的主要色素，而且在胆固醇结石和胆红素结石患者的胆汁中，其百分含量分别为29.4%和47.1%，都显著高于正常人（18.4%）。因此，单葡萄糖醛酸胆红素可能在胆固醇和胆红素两类结石的形成中均起一定的作用。