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1 肝功能评价
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2 胆红素
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3 罗伊·瓦杰洛斯博...
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1.肝细胞性损伤标记物（转氨酶和碱性磷酸酶）
血清转氨酶是肝细胞损伤的敏感指标。
评估转氨酶升高的途径和程度有助于寻找肝损伤原因。
血清中碱性磷酸酶的升高是胆汁淤积造成的结果，胆汁淤积可能是肝内因素、肝外梗阻、肝脏的渗出性病变。
肝细胞损伤和胆汁淤积都能造成高胆红素血症。
肝脏内包含着多种浓度很高的酶，但其中有些酶在血清中的浓度却很低。肝细胞膜的损伤能够导致肝酶释放入血，从而在肝脏损伤后几个小时内血清酶浓度升高。血清酶的检查可以分为两组：反应肝细胞损伤的酶（转氨酶）和反应胆汁淤积的酶（AP，r-谷氨酰转移酶（GGT），5’核苷酸酶（5’-NT））。
转氨酶位于肝细胞内，是肝细胞损伤时的敏感指标。在鉴别急性肝细胞性疾病（如肝炎）时非常有用。它们包括AST和ALT【AST指的是谷草转氨酶,ALT指的是谷丙转氨酶】。转氨酶能够催化天冬氨酸和丙氨酸的a-氨基转变成酮戊二酸的a-酮基，从而形成草酰乙酸和丙酮酸。草酰乙酸和丙酮酸又分别偶联烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化为苹果酸和乳酸。因为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸吸光值为340nm，因此能够通过分光光度计在340nm时捕捉到此过程的结果，进而通过这个方法来分析转氨酶的活性。
血清中AST和ALT的浓度很低，通常少于30-40IU/L。在不同群体中，这个值可以有所变化。有很多因素可以影响ALT的活性，例如性别和体重。男性的Alt活性相对于女性而言稍高一些。
肝细胞内的ALT浓度很高，但在其他组织中浓度很低。相反，AST在其他组织中也很高，如肌肉（心肌，骨骼肌，平滑肌），肾脏以及大脑。所以，ALT对肝脏损伤具有特异性。当AST/ALT的比值大于5时，尤其是ALT正常或者轻微升高时，表明有肝外损伤，例如横纹肌的溶解或者剧烈运动。
AST存在于细胞质和线粒体中，但ALT仅存在于细胞质中[图1]。健康人身上，肝脏中80%的AST活性来自于线粒体同工酶，然而大多数血清中的AST活性来自于胞质同工酶，肝细胞的坏死和肝细胞的损伤增加了细胞膜的通透性，进而使得AST和ALT释放入血。
评估肝酶升高的程度和途径能够帮助我们发现肝脏损伤的原因，并为随后的实验检查和治疗方法做指导。任何类型的肝脏损伤都能够导致血清中转氨酶水平的升高。低于300IU/L 不具有特异性，这在其他类型的疾病中也能看到。当转氨酶高达1000IU/L时，这样的结果几乎只能在大量的肝细胞损伤中看到，最有可能是由毒性或者药物性的肝损害、急性缺血性肝损伤、或急性病毒性肝炎引起。严重的自身免疫性肝炎和wilson病也能导致转氨酶的明显升高。
门静脉周围的ALT浓度很高，但在中央静脉周围的肝细胞内却很低。AST在肝脏内的浓度比较稳定（图2）。中央静脉周围的肝细胞含氧浓度低，因此在急性低血压或急性心脏疾病所造成的急性肝细胞缺血时更易发生损害。紧接着发生的小叶中央坏死导致了转氨酶的升高。
如果肝细胞没有进一步的损害，Ast和Alt的比率将会下降，这决定于它们在循环系统中的清除速度。AST和ALT都能被肝脏代谢分解，一开始时的分解位置是在网状内皮系统。血浆中的AST和ALT的半衰期分别是17±5小时和47±10小时。所以，AST的降解速度比ALT要快，甚至于在恢复期时，ALT的浓度会高于AST。
胆道梗阻（例如由胆道结石引起的胆囊内压的极具升高）同样可以导致急性的、一过性的转氨酶升高。
有很多种疾病能够导致血清中转氨酶长期升高。非肝源性的疾病，如甲状腺疾病，乳糜泄，神经厌食症，addison病，以及肌肉相关的疾病。最常见的导致肝酶长期升高的疾病是慢性病毒性肝炎（C和B）;酒精肝；非酒精性脂肪肝；以及药物。能够导致转氨酶升高的药物，如抗痨药（异烟肼），抗真菌药物（吡咯类药物），以及抗癫痫药。其他导致慢性肝炎的因素包括：
1，自身免疫性肝炎，最常见于女性，并且和自身免疫疾病相关。
2，遗传代谢性肝病，如遗传性血友病，wilson病，以及a1-抗胰蛋白酶缺乏症。
3，浸润性疾病，如肝脏肉芽肿。
酒精肝的转氨酶浓度通常不高于400iu/l。当AST/ALT的比值大于2时，说明是酒精肝（当比值大于3时更加肯定）。5’-磷酸吡多醛的缺乏会导致AST的活性降低，这种现象在嗜酒者中非常常见。酒精首先损伤线粒体，进而导致AST释放入血。如果转氨酶浓度水平升高到1000iu/l时，这几乎不可能单独是由酒精肝引起，这表示还有其他病因伴随，例如药物性肝损伤或者病毒性肝炎。长期饮酒能够导致肝脏中cyp2e2细胞色素（能够将对乙酰氨基酚转换为剧毒性代谢物）的升高。因此，长期饮酒的病人在服用对乙酰氨基酚时，其造成对乙酰氨基酚肺损伤的概率增高，即使是小剂量的（少于4g每天）也不行。
除了酒精肝外，在其他慢性肝脏疾病中，尽管ALT比AST要高，但是，Ast和Alt的比值会随着肝脏纤维化的进行而转变。在纤维化进程中，AST/ALT的比值会慢慢增高，并且大多数情况下在发展为肝硬化时其比值会大于1。血小板计数会随着纤维化的进行而逐渐降低，因为肝脏合成促血小板生成素的能力降低，以及门脉高压时脾会消耗掉大量血小板。无潜在性的血液系统疾病时，如果血小板计数少于150000/ul，高度支持肝硬化。血小板减少同样可以在急性酒精性肝炎中看到，因为酒精毒性能够抑制骨髓活力。
Alt和ALP的比值：当比值小于2时提示胆道梗阻，当比值大于5时为肝细胞性，在2和5之间的可能同时存在胆管和肝细胞损伤。
胆汁淤积：
胆汁淤积是一种病理状态，由肝脏分泌胆汁的能力受损造成。疾病主要影响的是胆管系统，被称为胆汁淤积。他们可能能够影响肝内和肝外的胆管，或者二者都有。此病的特点为碱性磷酸酶（ALP）升高。
碱性磷酸酶（ALP）
ALP是一组含有锌的金属酶，在中性环境中，它能够水解一些磷酸酯类。ALP存在于肝脏中的毛细胆管细胞膜，成骨细胞膜，肠黏膜刷状缘，肾的近曲小管，胎盘，和白细胞中。血清中的大多数Ap来自于肝脏，骨骼，以及肠。O型和B型血的人在进食完含有脂质的食物后，血清中的ALP浓度会升高。其浓度也随着年龄而改变。和年轻人相比，大于60岁的老年人其血清中的AP浓度明显升高。妊娠末期的妇女因为胎盘中大量的ALP涌入身体，导致血清中的AP也升高。
对于那些ALP入血后却无症状的病人，第一步要做的是找到ALP升高的原因。最常用的方法是测量GGt和5’-NT的活性（和肝ALP释放的多少差不多）。判断ALP来源最精确的方法是通过电泳分离ALP同工酶；但是，大多数实验室没有这样的条件。
当肝内毛细胆管细胞膜损坏，导致毛细胆管细胞膜移向基底侧，ALP漏入血清，使得血清中ALP浓度升高。ALP增高的机制可能是肝脏内mRNA的过度表达，而不是ALP分泌障碍造成。这也可能是胆汁酸的一种调节反应，通过诱导酶的合成，促使ALP入血。因此，由结石引起的胆道系统的急性损伤，血清中的ALP在一开始时可能是正常的（从头合成），否则被标记的转氨酶就会被观察到。肝细胞疾病能导致血清中ALP浓度升高，此浓度往往低于正常最高值的三倍，但是，ALP浓度的轻度增高并没有特异性，这样的现象可以在病毒性肝炎，慢性肝炎，肝硬化，充血性心衰，以及肝脏的浸润性疾病中观察到。肝脏损伤途径可以根据血清中Alt和ALP的比值来确定：当比值小于2时提示胆道梗阻，当比值大于5时为肝细胞性，在2和5之间的可能同时存在胆管和肝细胞损伤。最常见的胆道梗阻病因列在表格4中。肝内胆道梗阻常由药物引起，包括某些抗生素，抗癫痫药物，类固醇等，也可由败血症或肠外营养造成。一些疾病对肝内小胆管造成损害，包括原发性胆汁性肝硬化，原发性或继发性硬化性胆管炎，以及渗透紊乱。肝脏的淀粉样变，如结节病，结核，淋巴瘤，淀粉样变，肝脏的转移性疾病通常和ap的升高有关。其他的包括慢性肝脏排斥反应以及艾滋病病人的感染性胆道疾病，如巨细胞病毒感染和隐孢子虫感染等。
肝外损伤的因素分良性和恶性。良性因素包括胆管结石以及原发性和继发性胆管炎，这些因素都可以影响肝内和肝外的胆道系统。恶性因素包括胆管癌，胰腺壶腹癌。
肝酶检查结果提示为胆道淤积时，对这样的病人需要进行肝脏超声成像检查，用来评估是否存在胆管扩张。扩大的胆管提示胆道损伤，如果想要进一步进行评估，可以通过其他影像学实验方法或者内窥镜胰胆管成像技术来进行诊断，甚至可以通过这些方法进行治疗。
ALP降低可以出现在爆发性wilson病病人身上，并且和溶血性贫血息息相关。
胆红素由血红蛋白降解而来。每日大约有250到300mg的胆红素生成，它们是由衰老的红细胞中的血红蛋白降解而来。剩下的由骨髓中早熟红系细胞的破坏和身体组织中的亚铁血红素蛋白转运而来。肝脏中，亚铁血红素蛋白的浓度很高，转运速率也快，比如P-450细胞色素酶。
胆红素主要在肝脏和脾脏的网状内皮细胞中形成。此过程的第一步，由氧合酶将亚铁血红素氧化为胆绿素。第二步，经过胆绿素还原酶的作用，胆绿素还原为胆红素。非结合胆红素为脂溶性、不溶于水的。因此，血液中非结合胆红素依靠与白蛋白建立非共价键来进行运输，当然这种结合是可逆的。由于非结合胆红素在血清中是和白蛋白结合在一起的，因此它不能被肾小球滤过。胆红素最终被运输到肝脏，在那里，肝细胞通过胞膜上的载体蛋白摄取胆红素。肝细胞中，胆红素运送至谷胱甘肽s转移酶，继而被UDP葡萄糖醛酸酶结合。结合胆红素为水溶性物质，可以通过肾脏排泄。结合胆红素在通过毛细胆管细胞膜进入胆管时，为逆浓度梯度，此过程需要消耗ATP。并且是胆红素分泌过程中具有限制性的一步。
直接和间接胆红素这样的叫法，来源于范登堡实验测量出来的胆红素浓度。实验中，胆红素和重氨磺胺吡啶酸起反应，分裂成两个能够在540nm处吸收光线的偶氮分子。直接胆红素和吡啶酸在不含酒精的溶液中反应1分钟后得到的值，就是血清中结合胆红素的浓度。在混入酒精、反应30分钟后得到的总量，为总胆红素浓度。间接胆红素就是总胆红素和直接胆红素的差值。正常血清中总胆红素浓度低于1mg/dl。直接胆红素占据总量的30%或者0.3mg/dl。
最新用于测量血清胆红素的方法为高效液体色谱法。通过这个方法，我们发现正常人体内的血清胆红素几乎都是非结合胆红素。而且，似乎有一部分结合胆红素是和白蛋白紧密结合的。也就是这部分胆红素，在胆汁淤积和肝脏疾病患者中升高，当结合胆红素的分泌受阻时，导致了血清中结合胆红素浓度的升高。这解释了为何肝胆病人恢复过程中，在很长一段时间内都会存在高胆红素的原因——和白蛋白结合的胆红素的清除率，其半衰期是由白蛋白的半衰期决定，而不是胆红素的半衰期。这同样解释了高胆红素血症病人在恢复期中，胆红素尿并不存在的原因。
血清中胆红素的浓度由肝细胞内胆红素的生成和清除速度决定。因此，血清胆红素的升高可以由以下原因引起：
1，胆红素生成过度，红细胞破坏增加时会发生这样的情况，比如溶血性贫血或血肿消退。
2，胆红素清除或分泌、结合能力受损。
3，坏死肝细胞或胆管中非结合或结合胆红素的释放。
非结合性高胆红素血症（间接接胆红素，定义为直接胆红素小于20%）很少由肝脏原因引起，主要见于溶血性疾病（如镰状细胞贫血，遗传性球形红细胞症，或血肿消退期）。通常来说，此时的总胆红素浓度低于5mg/dl。在排除了溶血性疾病的情况下，无症状患者直接胆红素轻微升高，很可能是由于吉尔伯特综合征引起。造成这个结果的原因是基因缺陷导致了UDP葡萄糖醛酸酶活性的轻微降低。总胆红素的波动范围常为2—4mg/dl。在剧烈运动或压力高时会有所升高。怀疑是吉尔伯特综合征时，并没有其他更好的方法来评估，因为此病没有所谓的临床后遗症。1型纳贾尔综合症是一种罕见的，常染色体隐性的疾病，发病原因为UDP葡萄糖醛酸酶的缺乏造成，此病会导致严重的非结合性高胆红素血症以及新生儿黄疸。2型纳贾尔综合症是由轻微的UDP葡萄糖醛酸酶缺乏造成，这样的病人通常没有什么症状。
结合性高胆红素血症（直接胆红素大于20%）通常是肝病存在的指征。肝细胞性和胆汁淤积性肝脏受损都能导致血清中胆红素水平的升高。
能够导致胆红素分泌受阻和结合性高胆红素血症的遗传性疾病非常罕见，换句话说罗托综合征和森症候群很少见。这两种疾病临床病程都是良性的。
r-谷氨酰转移酶
r-GGT是一种可以催化r-谷氨酰分解的酶，例如谷胱甘肽经催化分解为其他多肽类和氨基酸。r-GGT存在于多种组织细胞膜上，包括近曲小管，肝脏，胰腺，肠道，以及脾。肝脏中，r-GGT主要储存在胆管上皮细胞以及肝细胞膜上。r-GGT主要来源于肝脏。与细胞膜紧密结合的r-GGT或者胆管内皮细胞的凋亡，都能够造成r-GGT释放入血。
血清r-GGT是胆管或者肝脏损伤的敏感指标。由于其自身特异性不足（很多非肝源性疾病都能够导致它的升高，包括糖尿病，甲亢，慢阻肺，肾衰），因此r-GGT在使用时受到很大限制。酒精的滥用以及某些特别药物（如巴比妥，苯妥英）可以导致肝脏微粒体r-GGT的聚集。临床上，我们主要通过r-GGT来确定ALP水平的升高是否为肝源性造成，因为骨病病人其体内的r-GGT不会升高。
5’-核酸酶
5’-NT可以催化核苷酸水解（比如5磷酸腺苷和5磷酸肌酐），导致了自由无机磷酸盐释放（通常通过测定其活性来检测它）。5’-NT存在于肝脏，肠道，大脑，心脏，血管，以及胰腺。肝脏中，它依附于毛细胆管和肝细胞膜表面。他的活性和ALP相同，这可能是因为它们同处于肝细胞同一个位置造成。很多研究表明，5’-NT和ALP在肝胆疾病的中起着同样的作用。就像r-GGT，通过它可以确定血清中ALP浓度升高的原因，当r-GGT升高时，说明疾病为肝源性。
肝脏是白蛋白和大多数凝血因子合成的地方。因此血清白蛋白和PT为肝功能敏感指标。血清白蛋白的半衰期大约21天。每天约降低4%。
因为白蛋白半衰期长，因此急性肝病（如急性病毒性肝炎或药物性肝脏受损）时白蛋白的浓度基本上不受影响。在肝硬化和慢性肝脏疾病中，低浓度的血清白蛋白浓度是肝脏疾病晚期的指征。但是，并不是所有造成低浓度白蛋白的疾病都是肝脏疾病，这也有可能发生在其他情况下，比如营养不足，感染，肾病综合症，蛋白质损耗性肠病变。
PT/国际标准化比值（INR）可以用来测量凝血因子II，V，VII，和X，这些凝血因子都是在肝脏中合成，并且合成过程中需要维生素K。相对于白蛋白，凝血因子的半衰期很短。因此，在急性情况下，PT/INR是测量肝功能的最好方法。当PT长达5s时（高于规定值，INR>1.5），说明肝病很严重，这在晚期肝脏疾病的肝移植评估中占据非常重要的作用。PT/INR的升高，对于急性酒精性肝炎病人而言，预示着其死亡率增高。维生素K缺乏同样可以延长PT，造成缺乏的原因和低营养饮食，吸收不良，不能吸收脂溶性维生素的胆汁淤积有关。补充维生素K能够区别是维生素K缺乏还是肝脏功能紊乱导致的异常，因为补充完维生素K后能够纠正由于缺乏维生素K造成的PT异常，却不能纠正肝功能紊乱造成的异常。表格5总结了不同肝胆疾病病人的肝酶和肝功能检查。
纤维变性无创性检测：
肝脏纤维化的无创性检测在很多临床实验中得到应用。血清标记物和放射性检测法已经用于慢性肝脏病人的纤维变性临床分期。
对于纤维变性一般有两种无创检测：血清学检测和放射性检测。这些检测指标包括细胞溶解标记物（ALT，AST），胆汁淤积标记物（GGT，胆红素），肝功能标记物（INR，胆固醇，载脂蛋白1，结合珠蛋白，N聚糖），由门脉高压引起的脾亢。研究中最常用的检测为AST/血小板比率，FibroTest/Fibro-Sure，Hepascore和FibroSpect（都是一些检测方法或设备）。
针对肝细胞变性阶段分期的放射性检测是近年来新兴的比较有前途的方法，包括超声引导下的瞬态成像以及磁共振成像。超声引导下的瞬态成像需要一根探针（Fibroscan），这是纤维变性分期的最常用方法,此方法在2013年四月通过国家食品与药物安全监督管理局的批准。在美国，这种无创性的评估肝纤维化的方法正变得越来越流行。
评估并诊断疾病的途径
评估肝酶异常的病人，第一步需要认真彻底的询问病史。病毒性肝炎的危险因素包括去过的地方，冶游史，非法使用的药物，刺青，穿刺，职业暴露，1990以前的输血史要特别重视。需要注意一些急性病毒性肝炎的潜在症状，例如恶心，呕吐，腹痛，厌食，不适，发热，或寒颤。体重明显降低往往是恶性肿瘤的特点。观察黄疸、尿色深、以及大便颜色变浅等病情的发展同样很重要。急性右上腹痛，发热，或黄疸提示结石引起的胆道梗阻。瘙痒史提示胆汁淤积。
医生应该详细的询问患者的饮酒情况，比如频率，量的多少，持续饮酒多长时间。排除了酒精因素后，肥胖，糖尿病和高脂血症提示可能为非酒精性脂肪肝。仔细询问病人的用药史，以及了解患者服用过哪些非处方药、中草药和营养品同样很重要。如果曾经有过肠道炎症，则支持硬化性胆管炎的诊断。最后，肝脏疾病家族史同样是一个重要的线索，因为它提示了遗传性肝脏疾病的可能。
在评估疑有肝脏疾病的病人时，体格检查同样是一种重要的诊断方法。存在巩膜黄染、黄疸症状时需要仔细评估。肝肿大可以存在于多种疾病中，例如急性病毒性肝炎，酒精性肝炎，浸润性肝脏疾病，或者由心衰引起的严重充血性肝脏疾病。一过性的消瘦和恶病质提示疾病为晚期肝病或者存在恶变。对于慢性肝脏疾病患者，医生需要重点评估皮肤上出现的红斑，包括蜘蛛痣，肝掌，以及男性乳房发育。脾大和水母头提示门脉高压的出现。失代偿性肝硬化的指标有腹水，黄疸，扑翼样震颤/肝性脑病。
对于那些肝酶第一次检查出升高的无症状患者，理智的做法是：
1，观察病人是否有肝脏疾病的危险因素。
2，肝酶升高是否在允许范围内（低于正常值的两倍）
3，肝脏的合成功能是否受损。
3个月内需要做反复检查。如果肝酶在3个月内保持持续升高，需要根据前面说的那些根据肝酶升高的不同类型开始着手检查肝脏疾病。
肝组织活检是慢性肝脏疾病纤维化变性和炎症分期的金指标，并且在判断是否需要治疗和评估治疗效果时起着非常重要的作用。
血清生化检查能够让我们在急、慢性肝脏疾病发作前做出诊断。这些检查包括肝细胞损伤的标记物（转氨酶和碱性磷酸酶）；肝脏新陈代谢的检查（总胆红素）；以及肝功能检测（血清白蛋白和凝血酶原时间）。用于评估肝脏纤维变性的无创性检查是一项很有潜力的检查方法，对慢性肝脏疾病的诊断和预后的评估有着很重要的作用。在评估肝脏损伤时，进行全面的询问病史和体格检查，以及实验室检查和影像学检查，在大多数情况下最终都能够找到肝胆疾病的病因。
整理by唐坤 昆医附一院
总胆红素=间接胆红素+直接胆红素
胆红素主要由衰老红细胞代谢而来，少部分由骨髓幼稚红细胞、肝内含有亚铁血红素的蛋白质代谢而来，由它们生成的胆红素称为间接胆红素，不能经胆道排泄，需在肝脏生成直接胆红素，然后才能经胆道排泄。直接胆红素与间接胆红素之和为总胆红素，成人总胆红素的正常范围为3.4~17.1μmol/L，正常情况下，间接胆红素占比总胆红素的80%左右，直接胆红素占比总胆红素的20%左右。
1、TBIL 增高的原因：
（1）肝前性黄疸：导致总胆红素来源增多超过正常肝脏代谢能力的疾病，如溶血型黄疸、血型不合的输血反应、新生儿黄疸等。
（2）肝性黄疸：由于肝脏本身的疾病导致胆红素不能被代谢处理。如急性黄疸型肝炎、急性黄色肝坏死、慢性活动性肝炎、肝硬化等。
（3）肝后性的黄疸：由于肝脏排泄胆红素受阻或能力下降导致黄疸，如胆道梗阻，胆石症等等。
间接胆红素
也称为未结合胆红素，主要由红细胞破坏而来，未在肝内经过葡萄糖醛酸化，为脂溶性。
当体内红细胞大量破坏，产生大量的间接胆红素，超过了正常肝脏代偿能力或肝脏病损不能最大限度代谢掉正常量的胆红素，血中间接胆红素含量升高，因间接胆红素为脂溶性的，可透过细胞膜，对细胞有毒害作用。
间接胆红素升高，常常是肝前性、肝性疾患导致。
溶血型黄疸、血型不合的输血反应、新生儿黄疸
儿科临床中遇到新生儿甲减常导致新生儿黄疸消退延迟，其原因是：患儿基础代谢率减低，肝脏不能充分的维持高能量磷酸盐去结合胆红素，同时由于甲减肌张力低、肠蠕动慢导致粪便排出延迟，增加了肠肝循环而加重黄疸[3]。
婴儿母乳性黄疸：目前认为母乳性黄疸的发病机制主要是新生儿胆红素肠肝循环增加和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶活性异常等学说。新生儿的 β- 葡萄糖醛酸酐酶（β-GD）主要来自母乳，分解胆红素-葡萄糖醛酸酯链产生未结合胆红素。
当母乳喂养时，新生儿摄入量及次数的不足导致肠蠕动减慢，胎便排泄延迟，未结合胆红素肠肝循环增加而引发黄疸[4]。
直接胆红素
又称结合胆红素，是由间接胆红素进入肝后受肝内葡萄糖醛酸基转移酶的作用与葡萄糖醛酸结合生成的，水溶性。
直接胆红素升高，说明经肝细胞处理后胆红素从胆道的排泄发生障碍，所以常常是肝后性。
分为肝内性与肝外性两大类：
①肝内性由胆总管以外的胆管堵塞或胆汁淤积所致，包括肝内泥沙样结石、癌栓、寄生虫病等引起肝内胆管堵塞，以及病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、药物、妊娠等引起的胆汁淤积；
②肝外性主要由结石、肿瘤、蛔虫、狭窄或炎性水肿等阻塞胆总管所致。这类患者直接胆红素占总胆红素的比例可超过50%，部分患者占比甚至超过80%；总胆红素往往超过171μmol/L，胆管完全梗阻时甚至会超过342μmol/L。直接胆红素聚集在血液，患者可出现皮肤暗黄、瘙痒等症状，重者会出现心动过缓、尿色加深以及大便颜色变浅。除此之外，部分先天性遗传性疾病也会引起直接胆红素升高，如Dubin-Johnson综合征由于肝细胞将直接胆红素排入毛细胆管发生障碍，也会引起直接胆红素升高。
在儿童消化科临床工作中常会遇上一种黄疸的综合征，即婴儿胆汁淤积性肝病，其涉及肝内和肝外多种病因，如病毒感染、细菌感染、寄生虫感染、代谢性疾病、内分泌疾病、染色体病、肿瘤性疾病、解剖学异常。
2004 年北美儿科学会提出胆汁淤积标准：总胆红素 < 85 μmol/L，结合胆红素 > 17 μmol/L 或总胆红素 > 85 μmol/L 时，结合胆红素比例 > 20%。如果同时合并有病理性肝脏体征（质地变硬或伴有肝大 > 2 cm）,血中 ALT 和/或 AST 增高等肝功能异常称之为婴儿胆汁淤积性肝炎[5]。
罗伊·瓦杰洛斯博士的礼物：为了一个没有乙肝的中国_百科TA说 https://baike.baidu.com/tashuo/browse/content?id=d44f4524beab55abe2205c33
1989年9月，在时任总裁罗伊·瓦杰洛斯 的决策下，美国默克公司将最新基因工程乙肝疫苗技术转让中国。1993年，中国成功生产出第一批基因工程乙肝疫苗。然而，他们也许从来都不知道自己能接种这种疫苗的缘由，因为这一事实从未出现在中国的公共媒体上。
2017年12月21日， 美国纽约，罗伊·瓦杰洛斯博士接受《知识分子》专访
编者按：
1989年9月，在时任总裁罗伊·瓦杰洛斯 （Roy Vagelos） 的决策下，美国默克公司将最新基因工程乙肝疫苗技术转让中国。1993年，中国成功生产出第一批基因工程乙肝疫苗。以当时中国每年2000万新生儿计算，1993-2018年，25年间，中国至少有5亿新生儿接种这种疫苗。然而，他们也许从来都不知道自己能接种这种疫苗的缘由，因为这一事实从未出现在中国的公共媒体上。
今天，我们讲述这个令时任中国卫生部长陈敏章流泪的历史一幕。
当北京生产基因工程乙肝疫苗的生产车间 （1993年10月） 举行落成庆典时，国家卫生部部长陈敏章因正在国外访问而错过了庆典。回国后，他通过秘书与我联系，希望访问我们的工厂，让我带他参观但同时不要打扰其他领导。我带他参观我们的生产设施并向他作了简短介绍。之后，我问他：“您有什么看法？”他没有回答；我再问，他仍然没有回答。我抬头望他，我看见他眼中噙满泪水。
——赵铠 中国工程院院士、医学病毒学家、北京生物制品研究所前所长
赵铠院士手持重组乙肝疫苗 图片来源：Merck&Co.Inc
1989年，默克公司以700万美元的价格将最先进的重组乙肝疫苗技术转让给中国，在这个商业决策中我们没有赢利；默克培训中国工程技术人员以及派遣默克员工到中国的费用，已经超过这个数目。为什么要这样做？因为这是一件正确的事！我认为这是默克公司在20世纪做的最好商业决策之一，虽然没有利润，但它有望拯救的生命数量超过了默克曾经做过的任何事。50年后，中国将根除乙肝疾病。”
——罗伊·瓦杰洛斯 默克公司前总裁、首席执行官、董事会主席
二十九年前，1989年9月11日，美国默克公司和中国三家单位——中国技术进出口公司、北京生物制品研究所、深圳康泰生物制品——签署合同，以700万美元的价格将世界领先的重组乙肝疫苗生产技术转让给中国，每年生产4000万剂疫苗，确保中国为所有新生儿接种对付乙肝病毒的疫苗。
1989年9月11日，默克公司、中国技术进出口公司、北京生物制品研究、和深圳康泰生物制品，签订了合同。 图片来源：Merck&Co.Inc
20世纪70年代和80年代，在中国，乙肝是导致死亡的第二大疾病，仅次于烟草。合同签署合之时，中国卫生部一位负责人说：“我们选择同意这项 （技术转让） 合同而不是开发自己的生产技术，是因为我们迫切需要缩短生产时间。”
从1990年5月开始，来自北京和深圳两家单位的工程技术人员先后到美国默克公司，在一年半的时间里，购买测试设备、接受培训；设备运回中国后，默克派遣工程师到中国帮助建厂，在中国成功生产出同等质量的乙肝疫苗后，默克公司完全退出，现在它们完全是中国的工厂。
1992年，作为国家计划免疫项目的一部分，中国卫生部建议所有新生儿接种乙肝疫苗；2002年，乙肝疫苗被纳入中国国家扩大免疫规划 （Expanded Programmeon Immunization EPI） 。
1993年10月，中国生产出第一批重组乙肝疫苗，第一批接受中国生产乙肝疫苗的新生儿，如今已经25岁，他们的孩子在出生时也会接种乙肝疫苗。
以当时中国统计数据——每年2000万新生儿——计算，1993-2018年间，中国至少有5亿新生儿接种乙肝疫苗。然而，他们也许从来都不知道自己能接种这种疫苗的缘由，因为这一事实从未出现在中国的公共媒体上。
2019年9月，是默克公司和中国签署转让重组乙肝疫苗技术合同30周年纪念，也是罗伊·瓦杰洛斯先生90岁诞辰，为了感谢并铭记罗伊·瓦杰洛斯和默克公司对中国人民的贡献，《知识分子》特派专栏作者，于2017年12月圣诞节前夕，在美国纽约中央公园旁一座住宅大厦的图书室，采访瓦杰洛斯先生，回顾这一历史事件，以及他在其中作出的卓越贡献。
从病毒到疫苗
预防医学是最好的医学，对付传染性疾病的最好方法是预防它。
——罗伊·瓦杰洛斯
2017年12月21日，纽约，罗伊·瓦杰洛斯先生和夫人翻看2005年9-10月间访问北京时的照片
罗伊·瓦杰洛斯1929年月10月出生在美国新泽西州一个希腊移民家庭；1954年，25岁的他在纽约哥伦比亚大学医学院获得医学博士学位，在美国国家卫生研究院 （NIH） 工作十年；1975年初，应默克公司邀请，他辞去伊利诺依华盛顿大学生物化学系主任职务，出任默克研究开发部副主任，一年后升为研发部主任。
从1975到1986年，从血源性乙肝疫苗到重组乙肝疫苗，十年间，瓦杰洛斯博士领导了这种疫苗一波三折的研发历程，最终上市。
乙型病毒性肝炎（乙肝）是一种由乙肝病毒（hepatitis Bvirus HBV）导致的传染性疾病，可引发慢性或急性肝脏炎症，是人类面临的一大严峻健康问题。据估计，全球每三个人中，就会有一个人可能感染乙肝病毒。
乙肝的感染途径主要是血液和体液，在乙肝流行地区，母婴传染和儿童时期接触传染为主要感染途径。虽然大部分慢性乙肝患者感染初期没有症状不发病，却有可能发展为肝硬化或肝癌。在生产过程中被母亲传染的婴儿，90%以上会成为慢性乙肝患者，而5岁后才感染的儿童，长大后只有不到10%会成为慢性乙肝患者。因此，对新生儿和儿童进行乙肝疫苗接种，是预防这种疾病的重要措施。
人类研制乙肝疫苗之路始于1963年。这一年，美国医生、遗传学家巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格（Baruch Samuel Blumberg，1925.7.28－2011.4.5）在一位澳大利亚原住民的血浆中发现了一种抗原，他将之命名为“澳大利亚抗原”；1966年底，他和合作者发表论文，提出“澳大利亚抗原”与急性病毒性肝炎之间有密切关系；1968年，病毒学家阿尔弗雷德·普林斯（Alfred Prince） 发现这个抗原是乙肝病毒的蛋白。1976年，布隆伯格因发现乙肝病毒抗原（HBsAg）获得诺贝尔生理学或医学奖。
1970年代初，布隆伯格的研究团队开发了乙肝病毒（HB）检测试剂盒，并与默克制药公司合作研究疫苗。默克公司的病毒学家莫里斯·拉尔夫·西勒曼（Maurice Ralph Hilleman 1919.8.30-2005.4.11） 领导了乙肝疫苗的研发项目。
西勒曼是一位成果卓越的疫苗专家，他1957年加入默克公司，任公司研发中心病毒和细胞生物部负责人。在他的领导下，默克成功地研制了一系列的疫苗，包括流感疫苗、麻腮风三联疫苗等。1970年代末，经过多年的努力，西勒曼团队从感染乙肝病毒的患者血浆中，提取出一种表面抗原颗粒， 胜利在望 。但此时，默克公司面临是否继续投资疫苗研制的抉择。
1970年代，尽管联邦政府出资购买临床用疫苗，并启动对付如小儿麻痹症等特定疾病的大规模战役，但极少有人注意到此时美国几家主要的疫苗生产厂家已退出这一领域，部分是出于责任问题。疫苗由健康人群接种，极少数人会出现可预测的副作用，但是，当这种副作用出现在孩子身上时，结果则是灾难性的；而且，政府购买，厂家利润非常低。因此，几家制药公司中止了疫苗的研制和生产，选择投资新药的研发。
默克公司时任总裁约翰·霍兰（John J. Horan，1921-2011）面临艰难选择。在公司管理层会议上，一方面是规划部门提交的疫苗投资与收益报告，一方面是研发部负责人瓦杰洛斯坚持研究疫苗的决定，他强调默克历来因承担社会责任而倍受敬重，作为美国主要的疫苗创新者和生产者，公司有责任也有能力继续履行职责，并在此过程中努力为企业赢利，他说：“预防医学是最好的医学，这是默克应该做的事。”
霍兰总裁同意了瓦杰洛斯的意见，决定继续乙肝疫苗的研究。1981年，默克公司研制的血源性乙肝疫苗（Heptavax-B）获美国食品和药物管理局（FDA）批准上市。
在美国科学家研究乙肝疫苗的同时，中国的科学家们也在攻关乙肝疫苗。
北京医科大学人民医院检验科生化研究室主任陶其敏（1931.10-2017.11），从1972年开始从事肝炎研究实验，她率先在国内纯化了乙肝病毒核心抗原。1975年7月1日，中国第一代血源性乙肝疫苗研究成功，但是当时中国不具备疫苗敏感性和安全性试验条件，她便自己接种了第一支乙肝疫苗；1978年10月，北京医科大学肝病研究室成立，陶其敏任主任。
为了遏制乙肝的传播，中国政府在1981～1985年的国民经济和社会发展计划中，将血源性乙肝疫苗的研制及中间试验列为国家科技攻关重点项目，北京生物制品研究所研究员赵铠承担了重任，他带领团队着手研制血源性乙肝疫苗的大规模生产工艺。1985年，他们的研究成果通过国家鉴定并推广使用。
1986年，血源性乙肝疫苗在中国获得批准，但只能小规模生产。
成功的喜悦刚刚降临，一场突如其来的新型流行病席卷美国，血源性乙肝疫苗被卷入风暴中心。
从血源性疫苗到基因工程疫苗
在艾滋病危机爆发之前，我已开始推动公司用不同的方式研究疫苗。直到那时，每种病毒疫苗均源自灭活或活性消弱的病毒，或是病毒中的颗粒，但我认为可尝试一种新方法——重组DNA技术——生产既有效又安全的疫苗。1962年夏天我在巴黎度过一年的学术休假时，我一直怀着极大的兴趣关注分子遗传学的最新进展.......我在华盛顿大学上分子遗传学的基础课，知道了重组DNA技术，设想能否用这种技术将乙肝病毒的DNA剪切到某种有机物如大肠杆菌中，表达出我们需要的乙肝表面抗原。
——罗伊·瓦杰洛斯
中国工程技术人员在默克公司接受培训 图片来源：Merck&Co.Inc
1980年初，当默克公司宣布生产出第一个乙肝疫苗时，艾滋病悄然侵袭美国。那时，没有人了解这种新疾病，但医生和患者很快开始怀疑血源性疫苗，乙肝疫苗首当其冲。
默克公司研制的乙肝疫苗取自慢性乙肝患者，这类患者中的许多人是同性恋者或静脉药物注射者，在美国，这是携带HIV病毒的两类高风险人群，那时候由HIV导致的艾滋病几乎等同于死亡。
罗伊·瓦杰洛斯说：“尽管默克公司的纯化过程确保疫苗中没有活性病毒，但仍缺乏足够的科学证据说服公众接种这种危害性微乎其微的疫苗。我们再次站在了十字路口”。
当时，西勒曼已接近退休年龄，一个相对容易的办法是让他的乙肝疫苗研究项目也随之衰减，直到公司关闭疫苗项目，但瓦杰洛斯决心坚持推进疫苗研究。
瓦杰洛斯在默克公司之外寻求帮助，他找到了加州大学旧金山分校的科学家WILLIAM J. RUTTER （1928-） 。Rutter是重组DNA技术的权威，当两人谈到默克公司的乙肝疫苗时，Rutter立即提议可以用重组技术为默克公司研制人用胰岛素。但瓦杰洛斯坚持乙肝疫苗研究，他解释说，“我们现在是从被感染者的血浆中分离乙肝表面抗源，这样做的潜在风险很大，因为工人在生产过程中可能会被感染，而且公众也对任何血源性疫苗持怀疑态度。但是，如果我们在一种安全的有机体中生产这种抗原，情况就完全不同了。”
Rutter同意用大肠杆菌来“产生”或“表达”乙肝表面抗原，双方建立了合作关系。经过一番努力，Rutter在大肠杆菌中成功表达出了乙肝表面抗原，但新抗原却与自然表达的抗原略有差异。他们再次寻找新方法。
他们找到了西雅图华盛顿大学的Ben Hall，一位杰出的酵母遗传学家。Rutter和Hall开始合作，将乙肝表面抗原基因团置入酵母。这一次，他们真正成功了，酵母细胞所表达出的活性，能激发出制造疫苗所需要的免疫反应。
1986年，默克公司研制的人类第一支基因工程疫苗——重组rDNA乙肝疫苗获FDA批准上市，商标号为Recombivax HB。工业化大规模生产的重组乙肝疫苗，成本价格比血源性疫苗低，携带乙肝表面抗原的母亲所生下的新生儿，83～95%在接种后会受到保护。这一年，瓦杰洛斯已经成为默克公司的总裁、首席执行官、董事会主席。
在这一时间段，中国同时启动了三个乙肝疫苗研制项目：重组酵母乙肝疫苗研发、重组CHO细胞表达的乙肝表面抗原研发、重组痘苗病毒乙肝疫苗的研发。但第一个项目因主要研发人员出国而中断，第二、三个项目虽然成功拥有了自主知识产权，但尚无法实现大规模工业化生产。
作为北京生物制品研究所所长，赵铠在领导疫苗研究的同时，紧跟世界疫苗研究前沿。他向卫生当局建议，引进世界最先进的乙肝疫苗生产线是当务之急。
这是一件应该做的正确事情
1982年，在香港，我们与默克公司的科学家会面。1984年，中国卫生部派遣一个代表团赴美国，默克公司向我们展示了重组乙肝疫苗技术。回国后，我向卫生部领导报告：如果我们需要引进新技术，那么就应该引进默克公司的重组乙肝疫苗技术。1988年9月，中国政府代表团赴美国，与默克公司谈判引进乙肝疫苗技术。1989年，我们签订了合同。
——赵 铠
中国工程技术人员和默克公司技术人员在一起 图片来源：Merck&Co.Inc
史安利在1976～2002年是卫生部科教司计划条件处、科技交流处长，他说：“当时，中国以酵母为基础的乙肝疫苗研究已经相当成熟。因此，对中国的科学家和工程师来说，默克公司的技术比较容易学习和掌握。此外，默克公司的重组技术能大规模生产乙肝疫苗，可以服务于更多的中国人民。”
瓦杰洛斯了解到了中国的具体情况：为了保护每年2000万新生儿免受乙肝病毒感染，中国政府迫切需要为所有新生儿和高危人群提供安全有效的乙肝疫苗。他说：“1988年，当中国政府代表团与默克商谈转让重组乙肝疫苗技术时，默克公司非常乐意这样做，因为当时中国乙肝的发生率和死亡率都很严重，疫苗在中国有巨大的市场。但是，由于中美两国国情的巨大差异，谈判一度陷入僵局。”
“最初我们希望向中国出售乙肝疫苗，但我们很快意识到，即使我们将价格降到最低，他们也难以承担。在美国，乙肝疫苗需要在半年内分三次注射，费用是100美元，但对当时的中国普通家庭来说，这笔支出相当于他们大半年的收入。因此，我们开始谈判技术转让，价格问题再次出现，我们将价格一再压低……我很焦虑，时间如此紧迫，我想保护孩子们免受这种致命疾病的侵袭，新生儿在出生24小时之内就应第一次接种疫苗……最后，我提出以700万美元底价将这项技术转让给中国，因为我知道，我们培训中国工程技术人员和派遣默克人员去中国的费用将会大大超过这一数目……几个月后，代表团同意了这一提议。”
经过一年的谈判，1989年9月11日，中国代表团和默克公司签署了转让重组乙肝疫苗技术的合同。根据合同：
默克公司向中方提供现有生产重组乙肝疫苗的全套生产工艺、技术和装备设计等、培训中方人员，确保在中国生产出同等质量的乙肝疫苗；
中国负责购买设备、设施、建造工厂，将在北京和深圳两地生产重组乙肝疫苗，两家工厂年总产量为4000万剂，足够免疫全部新生儿；
默克公司因此不收取任何专利费或利润，也不在中国市场出售乙肝疫苗。
2017年12月，在纽约的采访中，瓦杰洛斯先生说，在这次谈判中做最后决策时，自己受到公司前总裁乔治·默克 （1894.3-1957.11） 在几十年前的一个善举的影响——将默克公司治疗肺结核的药物链霉素免专利费转让日本。
1943年，在默克公司的资金和设备资助下，新泽西州罗格斯大学赛尔曼·A·瓦克斯曼 （Selman Abraham Waksman，1888.7.22-1973.8.16） 领导的实验室成功分离出链霉素；1948年，默克实验室完成了用链霉素治疗肺结核的双盲对比试验，链霉素成为人类第一个对付结核病的药物；1952年，瓦克斯曼因发现治疗肺结核的链霉素获得诺贝尔生理学或医学奖。
1945年8月第二次世界大战结束后，作为战败国，日本陷入饥饿和肺结核流行中。战后的日本国力贫穷，无力购买链霉素，几家制药公司到美国与乔治·默克 （George Merck，1894.3.29–1957.11.9） 总裁联系，希望能获得这种救命药物。默克做出一个前所未有的决定：向日本免除链霉素专利权，并传授生产技术。日本制药公司得以生产出足够的链霉素，遏止了肺结核的流行。
瓦杰洛斯说，默克总裁的这一慈善之举让公司没有获得任何报酬，但却挽救了大量生命。1950年12月1日，面对公司内外的质疑，乔治·默克解释这一行为：“我们要永远铭记：医药永远是为人而不是为了利润，利润是随之而来的，如果我们一直牢记这一点，利润就不会不出现。我们不能因为我们发明了一种新药就站在一旁，置之度外。我们绝不会止步，直到寻找一种新方法，可把我们最好的发明带到每个需要它的人面前。”
我问瓦杰洛斯先生：“1941年12月，日本偷袭珍珠港给美国造成巨大伤害，美国因此对日本宣战，战后默克公司为什么要帮助日本？你们不恨日本人吗？”瓦杰洛斯说：“战争已经结束，人民正在受苦，我们应该帮助”。
我再问瓦杰洛斯：“赢利是制药公司生存的基本保障，您怎么说服公司董事会同意您这一赔本决策？”他说：“当时默克公司很富裕，我是一个很强大的人，我说服他们做这件事。”
默克的礼物
对一个制药企来说，在此期间接种的疫苗数量足以产生高额利润，但我们知道默克公司将它作为礼物送给中国，对中国人民来说，这是一件无价之宝。
——梁晓峰 中国疾病预防和控制中心副主任
2006年，中国疾病控制和预防中心进行了第二次全国范围内的血浆流行病学调查，发现这类疾病的发生率相对较低。新发现显示：疫苗接种覆盖率在青少年中的比例较高，因此 （乙肝） 表面抗原在这类人群中的发生率更低。与1992年的研究对比，1岁以上幼儿的乙肝表面抗原携带率为10%左右，现在，整个人群的携带率下降至7.18%，发生在15岁以下人群中的携带率下降最多，表明接种乙肝疫苗的重要性。
合同签署后，1990年初，培训工作开始，分两个阶段。第一阶段，在美国，从1990年5月至1992年3月，19位中方工程师、质量检验科学家、生产监督人员先后到美国默克公司，进行设计、安装、测试、生产培训；第二阶段，在中国，从1992年9月至1993年8月，默克工作人员先后到中国北京和深圳，和中国工程技术人员一起装配设备、试生产、检验产品质量，并取得成功。
中国工程技术人员在默克公司接受培训。 图片来源：Merck&Co.Inc
多年后，瓦杰洛斯先生在纽约回忆起中国工程技术人员在美国的培训经历。他说：“在一年半的时间里，他们远离家庭在陌生的地方，不是一件容易的事，当时没有电子邮件也没有手机，他们每周七天三班倒，每组4人，非常辛苦，他们勤奋、勇敢、富于奉献精神。”
默克公司和员工给予中国同行以极大的帮助。王大雄是北京生物制品研究所前工程师、深圳康泰生物制品股份有限公司高级顾问，他说：“默克公司为我们准备了许多文件，涵盖这项技术的每一个细节，描述了设备模式、标准和规范。这些文件至今仍然指导我们的疫苗生产。”
深圳康泰生物制品公司工程师李彤说：“在默克公司学习的一年半时间内，我们绝大多数时间是和美国的团队在一起。我们真诚感激他们的帮助，他们将所知道的一切与我们分享。我们获得许可在任何时间进入他们的实验室，无论是白天还是夜晚。我们与所有的美方工人和技术人员都很熟悉。在这一年半的时间里，我们从对这种疫苗的一无所知，成长为专业工程师。这是我最珍贵的记忆之一。”
汪恩浩是深圳康泰前项目负责人，他说：“默克非常照顾我们。他们知道我们在这里的孤独，没有亲人或朋友，每个周末，默克的工程师们轮流邀请我们到他们家里。他们带我们参加聚会、晚餐和体育活动，教我们玩象棋，让我们感觉愉快。这个实验室在郊外，开车到城里要一个小时，我们没有车，生活在郊区，真是很隔离。”
在纽约的访谈中，瓦杰洛斯手持公司报表，仔细回顾重组乙肝疫苗技术转让中国后的成就：来自联合国的统计数据显示，中国乙肝疫苗的接种率，在1992年为30%左右，2005年，这一数值已经升至90%；2011年统计数据显示，82%的中国新生儿在出生后48小时内，及时接种了乙肝疫苗；接种疫苗后，中国5岁以下儿童的乙肝表面抗原感染率降低了90%；15岁以下的儿童中，预防了约1600～2000万例的乙肝病毒携带者，预防了280万～350万人死于肝癌；乙肝疫苗已经成为中国国家免疫计划的一部分，由政府承担费用。
“为什么要样做？因为中国需要它，这件事的意义是，现在这两家工厂的疫苗生产能力足够为中国孩子接种，限制了这种疾病在中国的流行。在这件事上我们没有赢利，但我们控制了疾病的流行。我曾经是一名医生，我非常愿意看到自己能预防某种疾病，这也是默克和其它公司研制疫苗的动力。”
黑克公司的报告显示，到目前为止，中国有6家乙肝疫苗生产工厂，北京和深圳的两家工厂的产量占中国乙肝疫苗产量的65%。正如瓦杰洛斯所言：50年后，乙肝将在中国被根除。
结束语
2005年10月，瓦杰洛斯先生和夫人在北京长城
2005年9-10月间，瓦杰洛斯先生和夫人到中国访问，我是中国科学院科学时报社记者，宾夕法尼亚大学化学系主任戴海龙教授介绍我采访瓦杰洛斯先生，他说：“瓦杰洛斯是伟大的科学家、企业家、伟大的人道主义者、慈善家，中美之间真正的友谊，是建立在瓦杰洛斯博士这种巨人卓越贡献之上的。”
我的专访文章《基础研究是发现新药的基础和方向——访美国科学院院士、默克公司前总裁瓦杰洛斯博士》发表在2006年第11期的《科学新闻》上。
十二年后，2017年10月，戴海龙教授是费城天普大学主管国际事务的副校长，我成为《知识分子》的专栏作者。《知识分子》主编饶毅教授建议再次专访瓦杰洛斯。戴海龙教授再次帮助我联系采访瓦杰洛斯先生，他说：“希望中国人民能铭记并感谢瓦杰洛斯的贡献。”
“滴水之恩，当涌泉相报”，这是中华民族的美德。在默克公司将重组乙肝疫苗转让中国三十周年即将来临之际，《知识分子》谨以这篇文章，向 罗伊·瓦杰洛斯 致敬！
参考资料：
1.Roy and Louis Galambos : Medicine，Science，and Merck，2004
2.王丹红：《基础研究是发现新药的基础和方向----访美国科学院院士、默克公司前总裁瓦杰洛斯博士》，2006年第11期《科学新闻》
3.Chet Kitchen:The Hepatitis BVaccine Technology Licensing Story----Celebratinga Collaborationthat Enable Dramatic Public Health Progressin China. Merck&Co，IncAugust，2011
4.ASoloemn Promise----Commemorating the 20thanniversity of the HBVVaccine Tech Transfer to China，MSD上海
5.潘孝本病毒性肝炎：距离消除还有多远《知识分子》2017.7.30
制版编辑 ｜ 核桃林
撰文 | 王丹红
责编 | 程 莉
